文｜鐘貞 （英國醫(yī)學(xué)研究中心分子生物學(xué)實驗室）

2015年7月22日，在阿茲海默病國際論壇上傳來令人振奮的消息，一種阿茲海默病抗體藥經(jīng)臨床實驗表明，能夠減緩老年癡呆癥輕微患者的認(rèn)知衰竭達(dá)到30％。

人們紛紛憧憬阿茲海默病藥物上市的那一天。

阿茲海默病 (Alzheimer's disease)是最常見的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性記憶喪失和嚴(yán)重認(rèn)知功能降低。目前全世界有3000萬人深受其患。據(jù)粗略估計，僅美國就530萬的阿茲海默病病人。在中國也有大約500萬的阿茲海默病病人。據(jù)不完全統(tǒng)計，全世界每年花在阿茲海默病上的醫(yī)療費用（包括護(hù)理費用）以每年1600億美元計算，而光美國就是1000億美元。

目前常見的治療阿茲海默病的藥物僅僅能改善癥狀，即緩解認(rèn)知障礙（治標(biāo)）。這類藥物主要作用于神經(jīng)遞質(zhì)和改善腦代謝藥。膽堿能神經(jīng)活性降低是公認(rèn)的引起阿茲海默病特征。膽堿酶的抑制劑可以有效阻止膽堿遞質(zhì)的降解，從而增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)元的活性。

目前被美國食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的膽堿酶抑制劑主要為tacrine, rivasigmine, galantamine 和 donepezil。有證據(jù)顯示這四種藥物對緩解輕微認(rèn)知障礙有效，但是對延緩阿茲海默病的發(fā)生沒有任何效果。

谷氨酸是腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，過分強(qiáng)烈的興奮性遞質(zhì)引起的神經(jīng)細(xì)胞死亡是阿茲海默病的另外一個特征。谷氨酸受體的拮抗劑memantine是目前常用的另外一種神經(jīng)遞質(zhì)藥。

報道稱膽堿酶抑制劑和谷氨酸受體拮抗劑合用能夠達(dá)到更明顯的效果，但是這種效果僅僅是“顯著的統(tǒng)計學(xué)意義”，并無實際的“臨床意義”。其他藥物包括抗氧化藥（維生素E) 和抗精神癥狀藥，但都需要進(jìn)一步臨床驗證其有效性。

鑒于目前為止并沒有一個有效的能夠干預(yù)阿茲海默病進(jìn)程的藥物。于是制藥公司開始研發(fā)治療阿茲海默病的藥物，以真正對推遲疾病發(fā)展起到作用（治本）。因為所有的制藥公司都看準(zhǔn)了這個巨大的疾病市場 ——到2050年，僅美國的阿茲海默病病人數(shù)量就可能高出目前三倍，而任何一個成功治療阿茲海默病的藥物都至少獲取200億美元的利潤。

1.阿茲海默病的關(guān)鍵病因是什么？

要能開發(fā)出治本的藥物首先需要了解疾病的本質(zhì)是什么：阿茲海默病最典型的病理特征是存在腦內(nèi)的兩種蛋白集聚體：細(xì)胞間的Aβ淀粉樣蛋白沉淀和細(xì)胞內(nèi)的tau蛋白顆粒(破壞神經(jīng)細(xì)胞骨架和細(xì)胞信號傳導(dǎo))。

Aβ是體內(nèi)正常的淀粉樣前體蛋白APP( Amyloid Precursor Protein) 經(jīng)過 β分泌酶 γ分泌酶 (secretases)剪切形成36～43個氨基酸的多肽。其中Aβ42增加，就集聚成大分子，繼而形成蛋白顆粒，這便是阿茲海默病腦內(nèi)的淀粉樣沉淀。而蛋白沉淀是怎么來的，在正常情況下機(jī)體處于一個動態(tài)健康平衡，有蛋白沉淀的形成，但隨即被體內(nèi)的免疫系統(tǒng)降解和蛋白水解酶清除。如果機(jī)體環(huán)境改變，致使Aβ多肽生成過多而聚集成蛋白沉淀超出了機(jī)體清除的極限，或者是機(jī)體免疫系統(tǒng)和蛋白水解酶系統(tǒng)病變不能有效地清除蛋白沉淀，而導(dǎo)致體內(nèi)蛋白沉淀集聚，影響細(xì)胞功能，引發(fā)疾病。其中大約有1～5％的病例是遺傳性的，在家族中發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因的突變，而這個突變（包括淀粉樣前體蛋白APP和 γ分泌酶 ）直接影響淀粉樣前體蛋白至Aβ的剪切過程，Aβ42增加，從而聚集引起Aβ蛋白沉淀增加。雖然這種基因突變只占到整個疾病的很少一部分，但其發(fā)病機(jī)理能夠為了解整個疾病提供思路。更為重要的是，這種突變基因的研究能夠極大程度地幫助科學(xué)家找到藥物治療的靶點。目前所發(fā)現(xiàn)的家族遺傳性的基因突變大部分都和Aβ蛋白相關(guān)，并且在小鼠體內(nèi)表達(dá)人的變異APP蛋白能夠讓小鼠也患類似人阿茲海默病，在其腦內(nèi)也出現(xiàn)顯著的蛋白沉淀。這進(jìn)一步推進(jìn)阿茲海默病“蛋白沉淀論”假設(shè)的形成，認(rèn)為蛋白沉淀是疾病的病因，并且致力于開發(fā)藥物來根治這個關(guān)鍵的病因。

蛋白抗體免疫治療的原理跟鎖和鑰匙一樣，首先需要找到其蛋白的精準(zhǔn)結(jié)構(gòu)，這跟鎖孔齒紋一樣，然后就設(shè)計和這齒紋相互補(bǔ)的鑰匙相互結(jié)合。進(jìn)一步在抗體上設(shè)計出幫助蛋白設(shè)計降解的配件，或者是抗體和底物蛋白結(jié)合后可阻止其下游的生物活性。

比如美國禮來公司設(shè)計出來的抗阿茲海默病Solanezumab是一種單克隆抗體，直接和可溶性的Aβ蛋白結(jié)合后引導(dǎo)它的降解，從而能夠阻止β淀粉樣沉淀的形成。

而BIOGEN生物公司的Aducanumab最初是來源于健康人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的針對抗淀粉樣沉淀的抗體，它和禮來公司的Solanezumab都是針對Aβ淀粉樣沉淀的抗體，他們的區(qū)別是，Aducanumab是和Aβ蛋白顆粒結(jié)合，而后者是和可溶性的蛋白質(zhì)結(jié)合。

但是簡單的抗體免疫治療理論運(yùn)用到實踐上卻不是那么的一帆風(fēng)順。

來自PhRMA的數(shù)據(jù)顯示，自1998年以來，有超過120份的抗阿茲海默病的藥物研究以失敗告終。特別針對阿茲海默病的抗體藥，禮來公司曾在2012年宣布停止淀粉樣蛋白沉淀的抗體藥Semagacestat臨床實驗。因為實驗結(jié)果表明它對疾病沒有改善反而加重了疾病的進(jìn)程。 而輝瑞和強(qiáng)生也在2012年終止了他們的抗體藥bapinezumab包括2400病例的臨床試驗。羅氏制藥也在去年12月停止了他家抗體藥gantenerumab包括3000受試者的臨床試驗，盡管羅氏最又開始了又一個抗淀粉樣沉淀的抗體藥crenezumab的臨床測試。

2.意外的成功

2015年7月22日，在阿茲海默病國際論壇上，美國印地安那州的禮來公司報道，通過一個440個樣本的臨床實驗，阿茲海默病抗體藥Solanezumab 能夠減緩老年癡呆癥輕微患者的認(rèn)知衰竭達(dá)到30％。治療組在治療后18個月的精神精準(zhǔn)度降低相當(dāng)于對照組（僅服用安慰劑）12個月的衰竭程度。

在這次成功的報道之前，禮來公司經(jīng)歷了很多次失敗的臨床實驗。在2012年，禮來公司曾經(jīng)報道在服用Solanezumab18個月后治療組和對照組沒有明顯差異。但是當(dāng)他們?nèi)蘸笤俅畏治雠R床實驗數(shù)據(jù)時發(fā)現(xiàn)， Solanezumab對那些癥狀輕微的受試者有一點改善。隨后，他們繼續(xù)對對照組的440例病人用藥6個月（延遲用藥）。他們通過比較這延遲用藥組和治療組（一直有用藥）的認(rèn)知能力曲線發(fā)現(xiàn)，這440例延遲用藥病人的認(rèn)知能力下降水平和治療組是平行的，疾病不能緩解到和治療組的恢復(fù)水平， 這極大的證實了Solanezumab不僅僅改善了癥狀，同時也對病根有作用， 因為藥物治療效果不是靠后六個月短期改變癥狀，而是通過持續(xù)用藥逐漸減少淀粉蛋白沉淀。

報道當(dāng)天， Biogen 也報告他們公司正在測試的三期臨床抗體藥 Aducanumab 在高劑量用藥能減少抗阿茲海默病病人腦內(nèi)的淀粉樣沉淀。 報道顯示，有27名高劑量用藥患者在認(rèn)知能力退化程度降低的同時腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉淀也有相應(yīng)減少。

兩公司的數(shù)據(jù)都支持“蛋白沉淀論”的假設(shè)：就是說大腦中的淀粉樣沉積是造成 阿茲海默病的病因，而不是病理結(jié)果。也就是說如果能去除腦部的淀粉樣沉淀就能治療阿茲海默病。紐約 Mount Sinai 醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)生物學(xué)家Samuel Gandy說道：我們一直沒有在治療上突破是因為很多人都對“蛋白沉淀論”持否定態(tài)度，現(xiàn)在，我們終于走上了正軌，朝著正確的方向發(fā)展。

但是對此科學(xué)界也有不同的聲音，目前最有爭論的的點包括：

1） 對建立在如此小樣本量上的“成功”很難讓人信服；

禮來在2013年已經(jīng)開始了一場樣本量為2100人的三期臨床試驗，這一次Solanezumab主要針對癥狀輕微的病人組。這次臨床實驗一直會追蹤服藥病人到2016年10月。Biogen也說他家會開始一次包括2700樣本數(shù)的為期18個月的大樣本臨床實驗。

2） 淀粉樣沉積: 是雞還是蛋？

阿茲海默病的抗體免疫療法是相信“蛋白沉淀論”的假設(shè)：就是說大腦中的淀粉樣沉積是造成阿茲海默病的病因，而不是病理結(jié)果。但是對這個病因論現(xiàn)在暫時還沒有確鑿的科學(xué)證據(jù)。

來自洛杉磯南加州大學(xué)的一位老年癡呆研究者卻發(fā)來疑問：在你們做大規(guī)模的臨床實驗之前，你們是否真的搞清楚了蛋白沉淀論，淀粉樣沉積到底是病因還是結(jié)果？為什么目前所有的針對老年癡呆的抗體藥都并沒有證實其有效性？而一些行為干預(yù)治療，比如說飲食或者鍛煉療法，卻被證實和藥物有相同程度的療效。

同時并不是所有人都認(rèn)為臨床實驗前需要完全搞清楚機(jī)理，來自華盛頓大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家 Randall Bateman 說：這是我們不要猶豫的時刻了，推延研究進(jìn)程而致使病人忍受疾病痛苦的代價比我們試探性積極向前推進(jìn)的代價要昂貴得多。

3.可替代治療方案有哪些？

大家都關(guān)注著禮來和Biogen的抗體藥能否通過大規(guī)模樣本量的藥物實驗，如果測試失敗了，那么什么是可替代治療？現(xiàn)在針對阿茲海默病的研究目標(biāo)和手段都有哪些？

目標(biāo)一： 早診斷，早治療

目前的新藥臨床實驗發(fā)現(xiàn)，如果用藥太晚將不再能夠扭轉(zhuǎn)已經(jīng)變性的神經(jīng)細(xì)胞，只有在早期治療能夠即時在那些蛋白沉淀破壞腦組織之前就清除他們。

早期診斷包括：1） 生物標(biāo)志物；2） 大腦成像檢測技術(shù)； 3） 腦脊液和血液標(biāo)志物；4） 基因篩查； 5） 認(rèn)知能力檢測。

目標(biāo)二： β 淀粉樣沉淀 （β–amyloid)

針對β淀粉樣沉淀不僅僅有抗體直接和Aβ結(jié)合，其他還包括針對從APP前體蛋白到剪切成Aβ42多肽的一系列生物過程。其中很重要的一個是剪切酶。前面提到，當(dāng)γ-分泌酶發(fā)生變異時，其會影響對底物APP的酶切活性，從而產(chǎn)生過量的Aβ42多肽。這些堆積在一起的Aβ42多肽，會形成阿茲海默病典型病理特征β淀粉樣的沉淀。清華大學(xué)施一公研究組成功解析人γ分泌酶的原子結(jié)構(gòu) （發(fā)表在今年8月的《自然》雜志上），這將會為科學(xué)家進(jìn)一步研究γ分泌酶功能， 改造其對底物的酶切效果從而治療阿茲海默病提供希望。

目標(biāo)三： tau 蛋白沉淀

tau 蛋白沉淀是阿茲海默病人腦內(nèi)另外一個顯著的病理變化。2015年初，強(qiáng)生制藥和AC 免疫公司（AC immune) 將聯(lián)手繼續(xù)推進(jìn)tau抗體的臨床實驗。 非常有趣的是，在德克薩斯大學(xué)的一個研究組發(fā)現(xiàn)在小鼠體內(nèi)，當(dāng)抗體去除毒性tau蛋白多聚體的時候，小鼠的記憶力減退得到明顯恢復(fù)，腦內(nèi)一種毒性的Aβ蛋白多聚體也明顯減少。這份研究結(jié)果發(fā)表在今年3月的《神經(jīng)科學(xué)》雜志上，其預(yù)示著tau蛋白在阿茲海默病的病程中起著關(guān)鍵的作用。當(dāng)然tau和Aβ的關(guān)系也并未真正完全解密，是阿茲海默病的另一個研究熱點。

目標(biāo)四：控制體內(nèi)蛋白合成率

在正常情況下，體內(nèi)蛋白的合成和蛋白沉淀的降解維持一個動態(tài)平衡。如果當(dāng)外界環(huán)境改變，這種動態(tài)平衡被破壞，一些蛋白聚集體得不到即時清除，便沉積在神經(jīng)組織內(nèi)形成有毒性的蛋白沉淀，這是包括阿茲海默病在內(nèi)的所有神經(jīng)退行性疾病的典型特征?？茖W(xué)家通過藥物緩解體內(nèi)新蛋白的合成，能部分減少蛋白沉淀的堆積“饑餓療法”。（當(dāng)這種蛋白壓力去除，新蛋白合成又重新恢復(fù)正常。）一種由抗高血壓藥物改造的化合物能夠緩解漸凍人癥ALS模型鼠體內(nèi)新蛋白合成，減少蛋白沉淀沉積，而達(dá)到恢復(fù)部分運(yùn)動功能。這份研究結(jié)果發(fā)表在今年5月的《科學(xué)》雜志上。這或許能為阿茲海默病的治療帶來一線曙光。

目標(biāo)五： 抗炎癥治療

機(jī)體免疫系統(tǒng)對異物的侵入所產(chǎn)生的直接反應(yīng)是“識別－包裹－清除”的炎癥反應(yīng)。那么當(dāng)大腦內(nèi)出現(xiàn)蛋白淀粉樣沉淀時，大腦同樣也自發(fā)免疫產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。Aβ蛋白淀粉樣沉淀會激發(fā)大量包括神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞包裹蛋白沉淀，試圖清除蛋白沉淀的同時，大量結(jié)構(gòu)也被破壞，大腦內(nèi)形成空洞，功能喪失。科學(xué)家試圖更清楚地研究這個炎癥發(fā)生的過程并利用炎癥細(xì)胞清除淀粉樣沉淀的功能來研究治療策略。

目標(biāo)六： 干細(xì)胞治療

干細(xì)胞的替代治療有很多難以解決的問題，第一：在阿茲海默病的病灶區(qū)很難再重新整合新的神經(jīng)元并形成新的神經(jīng)連接；第二：新移植的干細(xì)胞可能很快被腦部已經(jīng)存在的β蛋白淀粉樣沉淀和tau蛋白顆粒感染侵入而重新發(fā)病。

可誘導(dǎo)重編程干細(xì)胞（induced pluripotent stem cell, ips cell) 為阿茲海默病的研究又注入了新的希望。因為研究者可以利用這項分化技術(shù)，將病人的皮膚細(xì)胞（保留病人的整套遺傳物質(zhì)）重編程形成ips細(xì)胞，而ips能夠再次分化為神經(jīng)細(xì)胞，這些病人皮膚細(xì)胞來源的神經(jīng)細(xì)胞能夠分泌Aβ淀粉樣蛋白和tau蛋白，這為科學(xué)家提供了一個絕好的機(jī)會研究蛋白沉淀的形成機(jī)制，并且這些個體化的神經(jīng)細(xì)胞還能用來篩選新藥。

阿茲海默病的發(fā)現(xiàn)距今已有110年歷史。

1906年， 阿茲海默病在人類歷史上第一次被一位叫阿茲海默的德國醫(yī)生描述為奇怪的疾??；

1910年，阿茲海默病以這位德國醫(yī)生的名字命名；

1984年，發(fā)現(xiàn)β淀粉樣沉淀；

1986年，tau蛋白沉淀被發(fā)現(xiàn)為阿茲海默病的另一個病理標(biāo)志物；

今天，科學(xué)家們?nèi)栽诶^續(xù)和疾病斗爭，我們期待著有效治療阿茲海默病藥物問世的那一天早日到來。

主要參考文獻(xiàn)：

1.Liu-Seifert H et al. Delayed-Start of up to 3.5 Years in the Phase 3 Solanezumab Expedition Program in Mild Alzheimer's Disease. Presented at Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2015, July 18-23, 2015.

2. Sara Reardon Antibody drugs for Alzheimer’s show glimmers of promise Nature 523, 509–510 (30 July 2015) doi:10.1038/nature.2015.18031

3. Castillo-Carranza DL et al. Tau immunotherapy modulates both pathological tau and upstream amyloid pathology in an Alzheimer's disease mouse model. J Neurosci. 2015 Mar 25;35(12):4857-68.

4. Xiao-chen Bai et al. An atomic structure of human γ-secretase Nature 525, 212–217(10 September 2015)

5. Alzheimer's Association Report 2015 Alzheimer's disease facts and figures

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