要說二十一世紀治療手段進步最快的癌癥，那肯定是肺癌了。受益于靶向治療技術，晚期肺癌的生存期正在不斷延長，少數患者更是僅通過靶向治療就能獲得長達 5 年以上的生存期，這在以前只能使用化療的時代，是不能想象的。靶向治療技術伴隨著臨床基因檢測技術的發展而愈發繁榮，通過基因檢測指導靶向治療已是晚期肺癌的治療標準，當前肺癌中已經獲批可使用靶向藥的靶點已多達10個（EGFR/ALK/MET/RET/ROS1/HER2/BRAF/NTRK1/NTRK2/NTRK3）,對應的靶向藥物更是多達個，了解這些靶向藥的特性是用好靶向治療的關鍵。

靶向治療 vs 化療

1 EGFR靶向藥

EGFR靶向藥，也稱 EGFR-TKI，是最早出現的肺癌靶向藥。東亞人群中，約 40%~60%的晚期肺腺癌患者存在 EGFR 突變，高比例的肺癌人群占比推動 EGFR 成為肺癌靶向藥研究的最大熱點，從第一代靶向藥（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼），到第二代靶向藥（達可替尼、阿法替尼），再到第三代靶向藥（阿美替尼、奧希替尼），還有不少正在研發的第四代靶向藥。

第一代EGFR靶向藥：包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。以吉非替尼為代表的第一代靶向藥開創了晚期癌癥靶向治療的先河，通過可逆結合 EGFR 抑制 EGFR 驅動的癌細胞增殖。第一代 EGFR 靶向藥主要針對 EGFR 19 號外顯子缺失、L858R 等常見 EGFR 突變，及少數 EGFR 罕見突變（G719X、L861Q）。吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼（國產）同為第一代EGFR 靶向藥，藥效和副作用不相伯仲。

第二代EGFR靶向藥：包括阿法替尼、達可替尼，均已在國內上市。第二代 EGFR 靶向藥的顯著特點是不可逆地結合抑制 EGFR，這一特性使得第二代靶向藥在面對 EGFR 罕見突變（G719X、L861Q、S768I 等）時，能獲得很好的療效。

第三代EGFR靶向藥：包括阿美替尼（國產）、奧希替尼。不少使用第一代或第二代靶向藥的患者在用藥一段時間都會產生新的 EGFR 突變，最常見的為 T790M 突變，導致第一代和第二代靶向藥耐藥。第三代靶向藥最初就是為解決耐藥問題而研發，而從實際臨床數據來看，第三代靶向藥不僅可用于二線針對耐藥突變，也可用于一線治療 EGFR 19 號外顯子缺失、L858R 突變等常見突變，療效絲毫不遜于一二代藥物。第三代靶向藥的優異臨床數據使得自首個三代靶向藥問世后，大量的新的三代靶向藥涌入臨床，國內今年已上市一款國產第三代 EGFR 靶向藥，尚有兩款藥物正處于 II 期臨床。

第三代EGFR靶向藥最終同樣會產生耐藥性，克服其耐藥的第四代靶向藥正處于研發中，這是一場科學同病魔的賽跑。

EGFR靶向藥示意圖

2 ALK靶向藥

ALK是肺腺癌中僅次于 EGFR 的常見可靶位點，約3~5%的患者存在 ALK 基因融合突變，主要存在年輕的不吸煙患者中，ALK 融合突變和 EGFR 突變、KRAS 突變不同時存在。當前共有 6 款 ALK 抑制劑獲批用于治療非小細胞肺癌：克唑替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、恩莎替尼（國產）、brigatinib、lorlatinib，前四款藥物均已在國內獲批上市。

克唑替尼：克唑替尼是最早上市的可用于靶向 ALK 的抑制劑，除了 ALK 外，ROS1、MET也是它的靶點。臨床研究表明，對于攜帶 ALK 融合突變的患者，無論是初次使用還是化療耐藥后使用，克唑替尼的療效均大幅優于化療。克唑替尼的耐藥時間一般在 1~2 年。

塞瑞替尼：塞瑞替尼可用于克服部分使用克唑替尼出現的繼發耐藥突變，也可用于一線治療。療效不僅優于化療，也優于克唑替尼。

阿來替尼：和塞瑞替尼一樣同為第二代 ALK 抑制劑，阿來替尼的療效比其它 ALK 抑制劑均要好，且抗腦轉移效果較好，在 NCCN 指南中被優先推薦。三期臨床研究表明一線阿來替尼的無疾病生存期高達 34.8 個月，遠超其它 ALK 抑制劑。

恩莎替尼：剛剛在國內獲 NMPA 批準二線用于治療克唑替尼治療后進展或克唑替尼不耐受的 ALK 陽性的局部晚期/轉移性非小細胞肺癌，填補了國產 ALK 抑制劑的空白。未來一線應用及其它靶點應用方向值得期待。

Brigatinib和lorlatinib目前僅在國外獲批。

3 MET靶向藥

MET基因包好兩種驅動突變，MET基因擴增和 MET 14 號外顯子跳躍突變。MET 擴增常作為 EGFR 靶向藥耐藥的原因繼發出現，當前可用于針對高水平 MET 擴增的靶向藥物只有克唑替尼，而可用于針對 MET 14 號外顯子跳躍突變的藥物除了克唑替尼，還有今年新獲批的 Capmatinib、Tepotinib，除了克唑替尼外，其它 MET 抑制劑均未在國內上市。Capmatinib、沃利替尼用于治療 MET 擴增尚處于臨床研究階段。

EGFR 靶向藥耐藥原因

4 ROS1靶向藥

ROS1 基因融合突變，和 ALK 融合突變類似，在非小細胞肺癌中占比較低，約 1%~2%，主要是年輕的不吸煙患者。部分靶向 ALK 的藥物也能用于靶向 ROS1，如：克唑替尼、塞瑞替尼、lorlatinib，其它獲批的 ROS1 靶向藥還包括 entrectinib（恩曲替尼），尚有多個藥物（恩莎替尼、Repotrectinib 等）正處于臨床研究階段。

5 RET靶向藥

RET基因融合突變，也是一個較少出現的肺癌融合突變，也會在甲狀腺癌中出現。當前被 FDA 批準的 RET 靶向藥有：Selpercatinib、Cabozantinib、Vandetanib、Pralsetinib，均未在國內上市。值得期待的是研究表明阿來替尼對 RET 融合突變也有效，目前正處于 II 期臨床階段。

6 HER2靶向藥

HER2 基因在肺癌中常出現的變異類型包括 HER2擴增和 HER2 20 號外顯子插入突變，HER2 擴增也是 EGFR 靶向藥耐藥的原因之一。尚未有藥物獲批用于治療肺癌的 HER2 擴增，研究表明曲妥珠單抗及其類似物 HER2 陽性乳腺癌靶向藥在肺癌中也有一定療效。HER2 20號外顯子插入突變的靶向藥物多處于臨床研究階段。

7 BRAF靶向藥

BRAF 基因突變在肺癌中也較少出現，BRAFV600E 突變是最常見的 BRAF 突變，獲批用于治療肺癌 BRAF V600E 突變的藥物有達拉非尼+曲美替尼，維莫非尼治療肺癌 BRAF V600E突變也有一定療效。

8 NTRK靶向藥

NTRK包括 NTRK1/2/3，NTRK融合突變是一種泛癌種驅動突變，可出現于大多數實體瘤中，但出現的頻率較低。目前獲批的用于治療 NTRK融合突變的藥物有Larotrectinib和Entrectinib，均未在國內上市。

還有很多的肺癌靶向藥正處于臨床階段，更多的腫瘤靶點正處于研究階段。雖然現在靶向治療適用于一半以上的晚期肺腺癌患者，但仍有不少患者無法獲益于靶向治療，相信這一情況在不久的未來會被改善。

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