摘要
免疫細(xì)胞的分化、發(fā)育和激活需要轉(zhuǎn)錄程序的精確和協(xié)調(diào)控制?；蚪M的三維（3D）組織結(jié)構(gòu)已成為染色質(zhì)狀態(tài)、轉(zhuǎn)錄活性和細(xì)胞身份決定的重要調(diào)節(jié)因子，它可以通過促進(jìn)或阻礙轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件與靶基因之間的遠(yuǎn)程染色質(zhì)相互作用來調(diào)控基因的表達(dá)。染色質(zhì)折疊可使免疫細(xì)胞對(duì)胞外信號(hào)產(chǎn)生細(xì)胞類型特異性和刺激特異性的轉(zhuǎn)錄應(yīng)答反應(yīng)，這對(duì)于控制免疫細(xì)胞命運(yùn)分化、炎癥反應(yīng)和產(chǎn)生各種抗原受體特異性應(yīng)答是必不可少的。在此，我們系統(tǒng)回顧了3D基因組組織與免疫細(xì)胞分化和功能控制之間聯(lián)系的最新研究進(jìn)展，并討論了3D基因組折疊的改變?nèi)绾螌?dǎo)致免疫細(xì)胞的功能障礙和惡性轉(zhuǎn)化。
前言
在哺乳動(dòng)物中，機(jī)體已經(jīng)演化出了一個(gè)復(fù)雜的免疫細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，它們既能中和清除病原體和惡性細(xì)胞，又能修復(fù)機(jī)體的組織損傷1。我們的免疫系統(tǒng)由多種功能特異的細(xì)胞類型組成，包括具有廣泛特異性的快速反應(yīng)先天免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞）和響應(yīng)特定抗原的高度專業(yè)化的淋巴細(xì)胞（如T細(xì)胞）1。盡管存在這種異質(zhì)性，但所有的免疫細(xì)胞都具有敏銳的感知周圍環(huán)境的能力，并在面對(duì)微環(huán)境變化時(shí)迅速作出反應(yīng)以適應(yīng)新的環(huán)境。對(duì)于這種反應(yīng)靈活性，免疫細(xì)胞主要依賴于將細(xì)胞外環(huán)境信號(hào)有效地傳遞到細(xì)胞核中來改變相應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄程序2,3。基因轉(zhuǎn)錄程序的改變反過來又能改變免疫細(xì)胞的功能狀態(tài)，包括增加炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生或進(jìn)入細(xì)胞周期。因此，免疫細(xì)胞已成為研究基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制的范例。此外，免疫細(xì)胞的功能障礙或惡性轉(zhuǎn)化是許多疾病發(fā)生發(fā)展的決定性特征，包括過敏、自身免疫性疾病和癌癥等4。
基因表達(dá)的變化主要受與DNA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控5。細(xì)胞間通訊和微環(huán)境感知可以觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而激活轉(zhuǎn)錄因子改變基因的轉(zhuǎn)錄程序，并塑造細(xì)胞表型。轉(zhuǎn)錄調(diào)控涉及多種類型的調(diào)節(jié)元件，包括位于基因轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游的啟動(dòng)子和遠(yuǎn)距離控制轉(zhuǎn)錄程序的增強(qiáng)子等 6,7,8 。這些調(diào)節(jié)元件受到轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，而轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合反過來又受到3D基因組組織結(jié)構(gòu)的影響 9,10。DNA可以發(fā)生甲基化修飾，從而吸引或排斥特定的轉(zhuǎn)錄因子和調(diào)節(jié)蛋白。組蛋白將DNA包裝到染色質(zhì)中，DNA對(duì)轉(zhuǎn)錄因子的可及性受組蛋白的定位和翻譯后修飾的控制。重要的是，染色質(zhì)還可以采用細(xì)胞類型特異的三維 (3D) 基因組組織，在基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。在這篇綜述中，我們重點(diǎn)討論了3D基因組折疊如何影響基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控過程，以及調(diào)控免疫細(xì)胞分化、激活和功能障礙或惡性轉(zhuǎn)化的最新見解。
三維基因組組織
當(dāng)前模型
在過去的十年中，我們對(duì)3D基因組拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的解析取得了長足的進(jìn)步，并對(duì)3D基因組結(jié)構(gòu)的組織原則產(chǎn)生了新的認(rèn)識(shí)。這場技術(shù)革命的核心是染色質(zhì)構(gòu)象捕獲 (3C) 技術(shù)及其衍生的Hi-C技術(shù)的發(fā)展，它們使用化學(xué)交聯(lián)后的鄰近連接來構(gòu)建細(xì)胞核的3D基因組染色質(zhì)互作圖譜 11,12 。當(dāng)前3D基因組組織的主要模型是基于3C衍生技術(shù)的相關(guān)發(fā)現(xiàn)，該模型認(rèn)為染色質(zhì)在細(xì)胞核中會(huì)進(jìn)行多個(gè)級(jí)別的層級(jí)折疊 13,14 （圖 1）。其中，每條染色體在細(xì)胞核中都占據(jù)一個(gè)特定的區(qū)域，被稱為染色體疆域。大多數(shù)情況下，在染色體疆域內(nèi)，但也有跨領(lǐng)域的，基因組區(qū)域之間的兆堿基規(guī)模相互作用可以將染色質(zhì)劃分到不同的區(qū)室中。根據(jù)染色質(zhì)含量的生化特征，可以將其區(qū)分為兩種不同的染色質(zhì)區(qū)室。其中，“A”區(qū)室主要位于染色質(zhì)開放的區(qū)域，并富含轉(zhuǎn)錄活躍的基因，而“B”區(qū)室則主要由轉(zhuǎn)錄沉默的緊縮異染色質(zhì)所組成。在核定位方面，A區(qū)室大多占據(jù)在細(xì)胞核的中心位置，而B區(qū)室則主要分布在外周的核纖層附近。在最初發(fā)現(xiàn)的A和B區(qū)室之后 15，人們基于組蛋白修飾特征和復(fù)制時(shí)間對(duì)其作出了進(jìn)一步的改進(jìn)，并在最近的一項(xiàng)研究中提出了更動(dòng)態(tài)的中間型“I”區(qū)室的存在 16。染色質(zhì)區(qū)室通常由稱為拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域 (TAD) 的亞兆堿基結(jié)構(gòu)所組成。TAD是基因組中空間絕緣的互作區(qū)域，在TAD結(jié)構(gòu)域內(nèi)部存在較強(qiáng)的自我相互作用，而與TAD邊界外區(qū)域間的相互作用較少。通常，轉(zhuǎn)錄單元的所有調(diào)控元件（如啟動(dòng)子、增強(qiáng)子）位于同一TAD 內(nèi)，并且它們之間可以產(chǎn)生短程的染色質(zhì)相互作用。進(jìn)一步的，人們對(duì)TAD內(nèi)的相互作用進(jìn)行詳細(xì)分析，發(fā)現(xiàn)了“stripes”條紋結(jié)構(gòu)的存在，這些“stripes”條紋似乎有助于強(qiáng)化增強(qiáng)子-啟動(dòng)子間的相互作用 17,18,19 。最近，Micro-C技術(shù)可以在單核小體分辨率水平解析3D基因組的染色質(zhì)折疊，揭示了TAD內(nèi)包含更精細(xì)的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，由stripes條紋、互作點(diǎn)和連接基因調(diào)控元件的小結(jié)構(gòu)域所組成 20。
目前，關(guān)于3D基因組組織三個(gè)主要層級(jí)結(jié)構(gòu)的形成機(jī)制正在深入研究中（圖 1）。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)TAD結(jié)構(gòu)是由稱為環(huán)擠壓的過程所形成的。其中，環(huán)狀多亞基Cohesin蛋白復(fù)合物通過擠壓染色質(zhì)，直到它遇到兩個(gè)朝向相對(duì)的CTCF蛋白分子與DNA相結(jié)合，形成以CTCF結(jié)合位點(diǎn)為錨定點(diǎn)的染色質(zhì)環(huán) 21 。TAD內(nèi)的短程染色質(zhì)相互作用也被認(rèn)為至少部分取決于環(huán)擠壓過程 21 ，但它們也可能由轉(zhuǎn)錄因子同源二聚化或通過非編碼RNA介導(dǎo)所形成5,22,23。相分離過程涉及調(diào)節(jié)蛋白（包括轉(zhuǎn)錄因子）或RNA分子之間的弱多價(jià)相互作用 24,25 ，已被認(rèn)為與3D基因組層級(jí)結(jié)構(gòu)的形成相關(guān) 25,26 。其中，異染色質(zhì)關(guān)聯(lián)蛋白HP1的相分離已被證明是染色質(zhì)B區(qū)室形成的基礎(chǔ) 27,28,29 ，而由各種轉(zhuǎn)錄激活因子（如RNA聚合酶 II、BRD4等 30 ）介導(dǎo)的類似過程可能有助于A區(qū)室的形成。轉(zhuǎn)錄因子及其共激活因子的相分離也被提出作為一種機(jī)制，通過將基因組調(diào)控元件聚集在一起形成局部互作中心或凝聚體來促進(jìn)短程3D基因組互作折疊 6,8。
基因組拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和轉(zhuǎn)錄控制
基因組的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和功能之間存在著緊密聯(lián)系。盡管目前的模型存在一定的爭議，但仍支持這樣一種觀點(diǎn)，即啟動(dòng)子和增強(qiáng)子之間的空間互作對(duì)于基因表達(dá)的時(shí)空調(diào)控很重要5,6,7,8,13,23,32,33（圖 1）。TAD結(jié)構(gòu)通過提供接觸絕緣作用，可以促進(jìn)（在TAD內(nèi)）或阻礙（在TAD間）增強(qiáng)子與啟動(dòng)子之間的空間物理接近。目前，關(guān)于基因組區(qū)室化在轉(zhuǎn)錄控制中的作用仍不太清楚，盡管各種證據(jù)表明遠(yuǎn)程染色質(zhì)相互作用和A/B區(qū)室的轉(zhuǎn)變可能有助于轉(zhuǎn)錄控制。例如，通過為后續(xù)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)提供開放的染色質(zhì)環(huán)境。盡管剖析基因組拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)和功能之間的因果關(guān)系仍然具有挑戰(zhàn)性，但隨著chromatin loop reorganization using CRISPR–dCas9 (CLOuD9)36, CRISPR-genome organization (CRISPR-GO)37 和light-activated dynamic looping (LADL)38等技術(shù)的開發(fā)，為人們提供了在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中設(shè)計(jì)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的新方法，揭示了在染色質(zhì)區(qū)室 37 或 TADs 39 水平上誘導(dǎo)的染色質(zhì)相互作用可以指導(dǎo)特定生物環(huán)境中的基因調(diào)控。相反，強(qiáng)烈地轉(zhuǎn)錄抑制過程可能會(huì)減少3D基因組結(jié)構(gòu)的形成20,40,41,42 。盡管存在這些復(fù)雜和未完全理解的因果關(guān)系，但很明顯，基因組的組織結(jié)構(gòu)和功能之間存在動(dòng)態(tài)的相互作用關(guān)系，這與建立和維持基因的表達(dá)程序是必不可少的5,6,7,8,13,23,32,33 。事實(shí)上，隨著細(xì)胞命運(yùn)狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，基因組的拓?fù)鋵蛹?jí)結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生較大的改變，并且這些改變與染色質(zhì)狀態(tài)和基因表達(dá)動(dòng)態(tài)變化密切相關(guān)5 。在這種情況下，一個(gè)值得注意的問題是，特定基因的轉(zhuǎn)錄程序是如何依賴于遠(yuǎn)程增強(qiáng)子元件的調(diào)節(jié)的（即由3D染色質(zhì)折疊所介導(dǎo)）。小鼠免疫細(xì)胞表觀基因組特征的綜合分析，將基因分類為以近端啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)或遠(yuǎn)端增強(qiáng)子驅(qū)動(dòng)的方式進(jìn)行調(diào)節(jié) 43 ，后者可能更多地依賴于3D基因組的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。
免疫細(xì)胞發(fā)育中的基因組拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)
造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞中的3D基因組組織
造血系統(tǒng)為探索細(xì)胞命運(yùn)分化的基因調(diào)控機(jī)制提供了有吸引力的模型。造血干細(xì)胞 (HSC) 每天產(chǎn)生數(shù)十億個(gè)成熟的血細(xì)胞，包括所有主要的免疫細(xì)胞類型（圖 2）。這一過程需要對(duì)數(shù)千個(gè)基因進(jìn)行精確和協(xié)調(diào)的調(diào)控，以響應(yīng)微環(huán)境信號(hào)。最近的研究已經(jīng)開始探索3D基因組組織結(jié)構(gòu)在免疫細(xì)胞命運(yùn)分化中的調(diào)節(jié)作用。
在出生前，胚胎肝臟中的HSC細(xì)胞會(huì)遷移到骨髓中，并在成年后仍保留在那里。由于存在不同的轉(zhuǎn)錄程序，這些HSC細(xì)胞亞型會(huì)表現(xiàn)出不同的增殖能力和分化潛能。在小鼠中，胚胎肝臟HSC和成年骨髓HSC細(xì)胞之間的基因組拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)在很大程度上是保守的，但后者顯示出更穩(wěn)健的染色質(zhì)區(qū)室化和更強(qiáng)的TAD邊界強(qiáng)度 44 。然而，時(shí)期特異性的增強(qiáng)子-啟動(dòng)子相互作用仍廣泛存在，并且與胚胎肝臟HSC和成年骨髓HSC細(xì)胞之間表型差異背后的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控有關(guān)，包括那些參與細(xì)胞周期控制的基因 44 。HSC細(xì)胞通過幾個(gè)祖細(xì)胞階段的順序分化，最終分化發(fā)育為成熟的免疫細(xì)胞。有趣的是，人們?cè)谛∈笤几杉?xì)胞和祖細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)了一些缺乏DNA甲基化的大片段區(qū)域中形成了兆堿基規(guī)模的染色質(zhì)環(huán)，并且它們是獨(dú)立于環(huán)擠壓過程形成的 45。這些DNA甲基化“峽谷”區(qū)域富含組蛋白H3K27me3修飾，這是其干細(xì)胞身份決定基因轉(zhuǎn)錄控制所必需的 45 。Hi-C數(shù)據(jù)分析的結(jié)果顯示，在小鼠HSC細(xì)胞分化過程中，基因組染色質(zhì)區(qū)室結(jié)構(gòu)發(fā)生了動(dòng)態(tài)重排，染色體的凝聚度逐漸增加，并伴隨著Rabl結(jié)構(gòu)的出現(xiàn)，即著絲粒被束縛在細(xì)胞核的一極 46 。小鼠造血細(xì)胞中組蛋白H1的體內(nèi)缺失實(shí)驗(yàn)支持了染色質(zhì)B區(qū)室中基因組濃縮與免疫細(xì)胞成熟之間的聯(lián)系，該證據(jù)顯示組蛋白H1缺失后成熟淋巴細(xì)胞的數(shù)目大量減少，同時(shí)染色質(zhì)的壓縮程度和B區(qū)室化也大規(guī)模降低 47 。事實(shí)上，在造血祖細(xì)胞向中性粒細(xì)胞分化的過程中，基因組會(huì)在轉(zhuǎn)錄沉默的區(qū)域之間產(chǎn)生強(qiáng)烈的遠(yuǎn)程染色質(zhì)相互作用，從而導(dǎo)致染色質(zhì)壓縮增加 48 。有趣的是，人們發(fā)現(xiàn)ZNF143轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合控制著造血祖細(xì)胞中局部CTCF位點(diǎn)的結(jié)合，使得ZNF143–CTCF介導(dǎo)的增強(qiáng)子–啟動(dòng)子染色質(zhì)互作環(huán)調(diào)節(jié)干細(xì)胞維持基因的表達(dá) 49 。在較小的尺度上，與基因體區(qū)域重疊的強(qiáng)而均勻的相互作用域（稱為基因體相關(guān)結(jié)構(gòu)域）出現(xiàn)在不同的造血細(xì)胞中，并且這些基因體相關(guān)結(jié)構(gòu)域獨(dú)立于CTCF蛋白而形成。人們?cè)诟弑磉_(dá)的基因處觀察到了基因體相關(guān)結(jié)構(gòu)域，并且發(fā)現(xiàn)它們?cè)谠煅?xì)胞分化過程中與基因表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化相關(guān) 46 。
淋巴細(xì)胞發(fā)育過程中的3D基因組動(dòng)力學(xué)
共同淋巴祖細(xì)胞(CLP)可以在骨髓中進(jìn)一步分化為B細(xì)胞和先天淋巴細(xì)胞(ILC)，或遷移至胸腺中分化為T細(xì)胞。B細(xì)胞和T細(xì)胞的發(fā)育與TCR受體位點(diǎn)的重排密切相關(guān)，涉及在特定發(fā)育階段V、D和J基因片段的逐步重組，以組裝成一個(gè)功能性抗原特異性受體（圖 2）。有趣的是，通過譜系特異性轉(zhuǎn)錄因子和環(huán)擠壓因子的協(xié)同作用來控制TCR基因位點(diǎn)的3D染色質(zhì)構(gòu)象，對(duì)于確保高效和多樣化的TCR重組是至關(guān)重要的。已有研究表明，在早期B細(xì)胞的發(fā)育過程中，基因組的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)發(fā)生了大量的改變 50,51,52。Murre實(shí)驗(yàn)室的開創(chuàng)性工作表明，早期小鼠B細(xì)胞祖細(xì)胞的分化與數(shù)百個(gè)基因在染色質(zhì)A區(qū)室和B區(qū)室之間的相互轉(zhuǎn)換有關(guān) 52 。其中，Ebf1 基因座（編碼B細(xì)胞關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子EBF1）在轉(zhuǎn)錄激活時(shí)會(huì)從外周核纖層的非活性B區(qū)室轉(zhuǎn)移到轉(zhuǎn)錄活躍的A區(qū)室中 50,52 。在早期 B 細(xì)胞的染色質(zhì)區(qū)室中，轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點(diǎn)經(jīng)常在核空間中共同定位，形成兩類獨(dú)立的相互作用中心 52 。其中，第一類包括通過環(huán)擠壓形成的CTCF-Cohesin位點(diǎn)之間的短程（<1Mb）細(xì)胞類型不變相互作用，而第二類涉及由B細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子（E2A和PU.1）結(jié)合區(qū)域之間的遠(yuǎn)程（>1Mb）發(fā)育調(diào)節(jié)相互作用52 。PAX5是調(diào)控B細(xì)胞身份決定的主轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)于B細(xì)胞發(fā)育過程中3D染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的建立與維持至關(guān)重要，因?yàn)樾∈笾腥狈AX5的pro-B細(xì)胞在基因組局部和遠(yuǎn)程相互作用中都表現(xiàn)出廣泛的變化。有趣的是，PAX5介導(dǎo)的基因組折疊是獨(dú)立于正在進(jìn)行的轉(zhuǎn)錄程序而建立的51，它通過Cohesin釋放因子WAPL的直接轉(zhuǎn)錄抑制促進(jìn)環(huán)擠壓過程53。在B細(xì)胞發(fā)育過程中，B細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子被順序的招募到調(diào)控元件中，誘導(dǎo)多個(gè)增強(qiáng)子之間的協(xié)同啟動(dòng)子相互作用，有助于基因轉(zhuǎn)錄程序的增強(qiáng) 55 。在小鼠 B 細(xì)胞祖細(xì)胞中，CTCF缺失或選擇性刪除特定的CTCF結(jié)合位點(diǎn)也會(huì)導(dǎo)致異常的增強(qiáng)子-啟動(dòng)子相互作用和基因表達(dá)，從而導(dǎo)致B細(xì)胞分化發(fā)育缺陷 56,57 。
與 B 細(xì)胞相類似，T 細(xì)胞也遵循逐步分化的發(fā)育軌跡，由轉(zhuǎn)錄因子的組合調(diào)控所監(jiān)管，最終分化發(fā)育為成熟的初始CD4 + 和CD8 + T細(xì)胞 2 。 BCL11B是T細(xì)胞譜系決定的核心轉(zhuǎn)錄因子。與B細(xì)胞發(fā)育中的Ebf1 轉(zhuǎn)錄因子類似，小鼠T細(xì)胞分化過程中Bcl11b基因的轉(zhuǎn)錄激活涉及從核膜相關(guān)的染色質(zhì)B區(qū)室轉(zhuǎn)移到到A區(qū)室中 58 。這種A/B區(qū)室的轉(zhuǎn)變是由非編碼 RNA(ncRNA) -胸腺細(xì)胞分化因子(ThymoD)精細(xì)調(diào)控的。 具體的，ThymoD非編碼RNA的轉(zhuǎn)錄促進(jìn)了局部 DNA的去甲基化，從而允許 CTCF的募集和Cohesin粘連蛋白介導(dǎo)的環(huán)擠壓過程，將Bcl11b基因的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子元件聚集到一個(gè)單一的環(huán)結(jié)構(gòu)域中58 。不同的轉(zhuǎn)錄因子，包括 RUNX 蛋白，已被證明可介導(dǎo)Cd4和Cd8基因位點(diǎn)的遠(yuǎn)程空間共定位，這可能有助于它們?cè)?T 細(xì)胞發(fā)育后期形成相互排斥的基因表達(dá)模式 59 。Hi-C數(shù)據(jù)分析的結(jié)果顯示，小鼠T細(xì)胞在不同發(fā)育階段的3D基因組結(jié)構(gòu)發(fā)生了廣泛的重塑。首先，關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子（如Ets1和 Meis1）編碼基因所在的染色質(zhì)區(qū)室發(fā)生了轉(zhuǎn)換；其次，TAD內(nèi)相互作用強(qiáng)度的變化與T細(xì)胞譜系分化和基因轉(zhuǎn)錄水平相一致。BCL11B可以在初始T 細(xì)胞中介導(dǎo)TAD內(nèi)的染色質(zhì)相互作用 60 ，而E2A則可以通過招募CTCF-Cohesin控制Rag1-Rag2基因位點(diǎn)（編碼 VDJ 重組激活基因 (RAG)）處的遠(yuǎn)程增強(qiáng)子-啟動(dòng)子相互作用 61 。早期小鼠 T 細(xì)胞祖細(xì)胞中 Cohesin 或 CTCF蛋白的缺失會(huì)導(dǎo)致調(diào)控元件（包括超級(jí)增強(qiáng)子）之間相互作用的喪失、異常的基因調(diào)節(jié)和細(xì)胞分化受損 62,63,64 。有趣的是，近期人們發(fā)現(xiàn)另一個(gè)對(duì)早期 T 細(xì)胞發(fā)育至關(guān)重要的轉(zhuǎn)錄因子TCF1，可以通過調(diào)節(jié)Cohesin蛋白的加載從而破壞 TAD 邊界的絕緣作用 65。此外，人們還發(fā)現(xiàn)其他染色質(zhì)相關(guān)蛋白也參與了 T 細(xì)胞發(fā)育過程中3D基因組拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的重塑。例如，SATB1蛋白可以在異染色質(zhì)周圍形成一個(gè)籠狀結(jié)構(gòu)，它選擇性地將特定的 DNA 序列束縛在異染色質(zhì)上進(jìn)行轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié) 66 。組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶MLL4可以促進(jìn) T 細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)區(qū)域之間的染色質(zhì)相互作用 67 。
總之，這些研究表明染色質(zhì)相關(guān)蛋白的結(jié)合、譜系特異性轉(zhuǎn)錄因子、3D染色質(zhì)重塑和免疫細(xì)胞分化過程中的轉(zhuǎn)錄控制密切聯(lián)系（圖 3）。對(duì)轉(zhuǎn)錄因子驅(qū)動(dòng)的B細(xì)胞重編程或轉(zhuǎn)分化的研究進(jìn)一步支持了這一觀點(diǎn)。這些研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞在分化發(fā)育的過程中其3D基因組結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生大量的重塑，并且常常先于基因表達(dá)的變化，伴隨著譜系特異性轉(zhuǎn)錄因子形成的3D染色質(zhì)交互中心68。令人驚訝的是，盡管Cohesin粘連蛋白介導(dǎo)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)對(duì)人單核細(xì)胞的分化很重要 69 ，但轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的人B 細(xì)胞向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的過程可以在沒有CTCF蛋白的情況下實(shí)現(xiàn) 70 ，表明CTCF介導(dǎo)的環(huán)擠壓和TAD結(jié)構(gòu)不是廣泛轉(zhuǎn)錄重塑的先決條件。
參考文獻(xiàn)：Cuartero S, Stik G, Stadhouders R. Three-dimensional genome organization in immune cell fate and function. Nat Rev Immunol. 2023 Apr;23(4):206-221. doi: 10.1038/s41577-022-00774-5.
