原創 2017-09-15 極養·快訊 極養智庫
引言
腸道菌群是近幾年的熱門話題。有研究表明腸道菌群能夠影響人類的健康、行為，甚至腦部神經。隨著研究人員對腸腦軸的研究深入，腸道內小小的微生物影響人類大腦的機制逐漸被發現。研究結果甚至能解釋部分腦部神經類疾病的發病機理。
腸道微生物
在成人人體內大約生存著100萬億微生物，包括細菌、真菌、病毒、原蟲等，主要為細菌，有100余種。人體中80%的細菌都生存在腸道中，構成了人體的腸道菌群[1]。
腸道菌群中最常見的菌種有10余種：
菌數最多的菌種：類桿菌、優（真）桿菌、消化球菌、雙歧桿菌；
菌數較少的菌種：大腸桿菌、腸球菌、乳桿菌、韋榮小球菌；
菌數最少的菌種：葡萄球菌、魏氏梭菌（產氣莢膜桿菌）、變形桿菌、假單孢桿菌、克雷伯菌、白色念珠菌、酵母菌。
腸道菌群的主要作用包括：
產生短鏈脂肪酸（SCFAs），SCFAs對維持大腸的正常功能和結腸上皮細胞的形態和功能具有重要作用；
影響能量物質的消化、吸收及代謝；
合成維生素；
促進礦物質的吸收；
生命早期的腸道菌群形成可刺激機體免疫系統的成熟；
解毒、清理腸道內環境；
增強免疫力，抑制有害微生物的生長等。
腸道微生物與微生物腸腦軸
大腦與腸道菌群相互影響的現象直到近幾年才被研究人員注意到，而且是通過緊急公共健康事件引起人們注意的。在2000年加拿大發生的一次洪水中，人們的飲用水受到了細菌污染。此次事故的部分感染者在接下來的幾年中出現了腸易激綜合征（IBS），研究人員發現焦慮和抑郁是連續性IBS的獨立危險因素。從那之后研究人員開始研究大腦與腸道菌群之間的相互關系[1]。
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腸易激綜合征（IBS）是一組持續或間歇發作，以腹痛、腹脹、排便習慣和（或）大便性狀改變為臨床表現，但是缺乏胃腸道結構和生化異常的腸道功能紊亂性疾病。典型癥狀是與排便異常相關的腹痛、腹脹，根據主要癥狀分為：腹瀉主導型；便秘主導型；腹瀉便秘交替型。精神、飲食、寒冷等因素可誘使癥狀復發或加重。
微生物腸腦軸（microbiota--gut-brain axis）由中樞神經系統、神經內分泌系統、神經免疫系統（包括下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸）、自主交感神經及副交感神經系統（包括腸神經和迷走神經系統），以及腸道菌群及其代謝產物組成。經過十幾年的研究，人們慢慢了解了腸道菌群作為微生物腸腦軸的一部分，與大腦之間相互影響的一些機制。腸道微生物通過生成神經遞質（例如：氨基丁酸（GABA）、去甲腎上腺素和多巴胺）和影響免疫系統的激活，以及生成代謝產物（如短鏈脂肪酸（SCFA）具有神經刺激性）來影響中樞神經系統。腸道菌群與大腦也有其它的交流通路，例如迷走神經通路和調節關鍵的膳食氨基酸（如作為合成神經遞質5-羥色胺底物的色氨酸）（圖1）[2]。
腸道菌群失調與腦神經異常疾病
研究表明，腸道菌群在抑郁、自閉癥、中風、帕金森病及阿爾茲海默癥等疾病中起重要作用（圖2）[2-5]。雖然疾病機制尚未明確，但疾病患者及動物模型中均存在菌群失調。實驗表明，在動物模型中移除或改變腸道菌群，可影響中樞病理學以及行為缺損的嚴重程度[2]。正如上述的大腦與腸道菌群的溝通機制，腸道菌群產生的SCFAs等代謝產物可調節免疫信號，并通過交感神經將信號傳至中樞神經系統。因為微生物腸腦軸的存在，腸道菌群的失調也會影響腦部健康的各個方面。研究人員希望對微生物腸腦軸的進一步研究，之后可通過益生菌、益生元、飲食干預等手段靶向調解腸道菌群，探究另一種治療情緒障礙、神經發育障礙及退行性疾病的策略。
腸道菌群與腦神經發育
嬰兒時期的神經代謝物質變化可影響腦部的發育，由于微生物腸腦軸的關系，嬰兒時期的腸道微生物生長也在一定程度上影響腦神經發育。在最近的一項研究中[5]，研究人員為了探究腸道微生物如何影響腦部發育，選用了與人類生理、免疫系統功能、飲食結構和疾病發作最為接近的豬作為研究對象。在確保攝入足夠初乳的兩天后，經過自然生產的小豬仔開始在實驗條件下人工喂養30天，在實驗的第31天采集豬仔的大腦、血液及糞便樣本。該研究的主要目的有三個：
-- 研究糞菌與大腦代謝物的關系；
-- 研究糞菌與血清/結腸生物標志物的關系；
-- 通過中介效應模型研究哪個血清生物標志物中介導著糞菌和大腦代謝物之間的關聯。
這是第一個應用多模型方式探究微生物腸腦軸機制的研究。
第一步? 糞菌與大腦代謝物的關系
實驗結果表明：
多形桿狀菌（Bacteroides）和梭狀芽孢桿菌（Clostridium XIVb）與腦肌醇（mI）（腦神經發育中神經膠質細胞和前髓鞘化的標志物）呈正相關；
多形桿狀菌（Bacteroides）和大腦中肌酸+磷酸肌酸（Cr+PCr，能量代謝的標志物）呈正相關；
瘤胃球菌（Ruminococcus）與N-乙酰天門冬氨酸（N–acetylaspartate，NAA，神經健康的標志物）呈負相關，但Butyricimonas菌則與之呈正相關。
隨著腦部的發育，大腦代謝產物的濃度也在不斷變化，而上述結果顯示，不同微生物在腸道的定植也與大腦發育存在密切關聯。腸道微生物的失衡已經被證實與人類及動物的行為變化有關，而大腦代謝物很可能就是二者關聯的重要一環！
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NAA是神經元損傷嚴重程度的一項生化指標。卒中后缺血腦組織NAA下降表明神經元代謝紊亂。現已證實，NAA和乳酸對卒中后缺血半暗帶的判定，對急性卒中的治療和預后的判斷均有重要意義。功能磁共振，尤其是磁共振波譜分析（magneticresonancespectroscopy，MRS）技術,可無創性提供腦組織的代謝變化。檢測NAA能進一步了解卒中后的病理生理學改變。目前,對NAA的研究多集中在卒中后的代謝變化等方面。
第二步? 糞菌與血清/結腸生物標志物（Serum/Colonic Biomarkers）的關系
實驗結果表明：
多形桿狀菌（Bacteroides）與血清5-羥色胺呈正相關；
而瘤胃球菌（Ruminococcus）與血清5-羥色胺和皮質醇呈負相關。
之前也有研究表明，5-羥色胺和皮質醇的釋放可受菌株的影響，但這項研究首次揭露了具體的菌種。另有研究發現，自閉癥患者的5-羥色胺和皮質醇都有異常，多形桿狀菌（Bacteroides）和瘤胃球菌（Ruminococcus）的水平都有改變。這些發現的不謀而合，讓我們不禁會將這些菌群與自閉癥聯系起來！
第三步 瘤胃球菌通過皮質醇間接影響大腦NAA
中介效應模型結果表明，皮質醇作為中介聯系著瘤胃球菌（Ruminococcus）和大腦NAA。盡管之前的研究已經發現，瘤胃球菌（Ruminococcus）、皮質醇和NAA都各自對自閉癥有影響，但是這是首個研究發現它們之間的關系。首先，較高數量的瘤胃球菌預示著低濃度的NAA。其次，較高數量的瘤胃球菌預示著較低濃度的皮質醇。最后，血清皮質醇通過間接路徑作為中間介質關聯著糞瘤胃球菌和大腦中的NAA（圖3）。值得一提的是，已有研究顯示，血清皮質醇、糞瘤胃球菌和NAA與自閉癥之間存在關聯，那么上述這些關聯是不是對于自閉癥有一定的啟示呢？
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中介效應分析（mediation effect analysis）：在許多領域都有廣泛應用，因為它可以分析變量之間影響的過程和機制，相對于回歸分析，可以得到比較深入的結果。雖然中介分析不能肯定地說“證實”了什么，但可以幫助我們支持某種理論而排除其競爭的理論。
首先，糞瘤胃球菌與大腦中NAA濃度呈負相關（路徑A）。其次，糞瘤胃球菌與血清皮質醇呈負相關（路徑B）。最后，血清皮質醇的中介效應被評估。評估結果表明間接效果是顯著的（糞瘤胃球菌通過血清皮質醇對大腦中NAA的影響；路徑B×C），直接效果（路徑A'）是不顯著的。所以，血清皮質醇作為介質聯系著糞瘤胃球菌和大腦中的NAA[5]。
綜上所述，這一項研究為今后研究腸腦軸對自閉癥患者的影響打下基礎，可能有助于發現更有針對性的自閉癥治療方法。通過對豬模型的研究，研究人員發現了伴隨著生命早期成長的腸道菌群對大腦發育的影響，對于腦神經疾病的機理研究和治療策略都有潛在的重要意義！
■■? 極養觀點
腸道菌群是人體所必需，其對于消化系統、免疫系統、神經系統等的重要作用已經得到了廣泛關注；尤其是微生物腸腦軸概念提出，更是凸顯了腸道菌群對于腸腦軸的影響。
因為微生物腸腦軸的存在，腸道菌群的失調也會影響腦部健康的各個方面。研究表明腸道菌群在抑郁、自閉癥、中風、帕金森病及阿爾茲海默癥等疾病中起重要作用。
通過對豬模型的逐步研究，研究人員發現了特定腸道菌群與大腦代謝物和血清/結腸生物標志物之間的相關性，尤其是，NAA與瘤胃球菌呈負相關，而瘤胃球菌與血清5-羥色胺和皮質醇呈負相關；進一步的中介效應模型分析揭露，腸道瘤胃球菌可通過血液中的皮質醇間接影響大腦NAA！
上述機理中涉及的NAA、瘤胃球菌、血清皮質醇等均已被證實與自閉癥有關，因此上述機理的提出，有利于為自閉癥的研究和干預提供新的思路。
研究人員希望對微生物腸腦軸的進一步研究，之后可通過益生菌、益生元、飲食干預等手段靶向調解腸道菌群，探究一種新的治療情緒障礙、神經發育障礙及退行性疾病的方案。
■■ 參考文獻
[1] Wang, H.X. and Y.P. Wang, Gut Microbiota-brain Axis. Chinese Medical Journal, 2016. 129(19): p. 2373-2380.
[2] Sherwin, E., T.G. Dinan, and J.F. Cryan, Recent developments in understanding the role of the gut microbiota in brain health and disease. Annals of the New York Academy of Sciences, 2017. 12(5): p. e0177977.
[3] Mulak, A. and B. Bonaz, Brain-gut-microbiota axis in Parkinson's disease. World J Gastroenterol, 2015. 21(37): p. 10609.
[4] Bauer, K.C., K.E. Huus, and B.B. Finlay, Microbes and the Mind: Emerging Hallmarks of the Gut Microbiota-Brain Axis. Cellular Microbiology, 2016. 18(5): p. 632-644.
[5] Mudd, A.T., et al., Serum cortisol mediates the relationship between fecal Ruminococcus & brain N-acetylaspartate in the young pig. Gut Microbes, 2017(4): p. 00-00.
