癌癥的免疫治療（Cancer Immunotherapy）是今年生物制藥領(lǐng)域的熱點之一，本文就此項技術(shù)及目前研發(fā)項目進(jìn)行簡要綜述。

癌癥的免疫治療目前有兩個熱點，即 Chimeric Antigen Receptor （CAR）技術(shù)以及 T-Cell Receptor （TCR）技術(shù)。National Cancer Institute （NCI）是此種技術(shù)的主要開發(fā)者和持有者。兩種技術(shù)都以改造T細(xì)胞為目標(biāo)，其主要方法為：

1. 從病人的外周血中分離足夠T細(xì)胞

2. 在T細(xì)胞中轉(zhuǎn)染插入特定細(xì)胞表面受體的基因序列（以及其他必要的序列），體外誘導(dǎo)培養(yǎng)使T細(xì)胞表面表達(dá)相應(yīng)受體

3. 將T細(xì)胞回輸至病人體內(nèi)

4. 經(jīng)改造的T細(xì)胞帶有表面受體，可識別腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原，繼而引導(dǎo)改造的T細(xì)胞直接攻擊腫瘤細(xì)胞，激活T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，起到消滅腫瘤細(xì)胞的作用

關(guān)于 CAR 和 TCR 的不同之處在于，CAR 是針對腫瘤細(xì)胞的表面標(biāo)志，比如 CD19；而 TCR 是針對 MHC 呈遞到細(xì)胞表面的抗原，其可選靶點更為復(fù)雜而多樣 （如下圖所示）。

此項技術(shù)實則為單抗藥物的升級版；CAR/TCR 與單抗所裝載的靶點識別序列是相同的，其類似于用不同的火箭發(fā)射同一種衛(wèi)星，只是CAR/TCR 更直接、威力更大。目前美國所有的 CAR/TCR 項目皆在臨床早期或臨床前期；在 NCI 采用 CAR-T.CD19 針對彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（Diffuse Large B-Cell Lymphoma，DLBCL）以及原發(fā)性縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤（Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma，PMBCL）的早期試驗中，確取得了良好的治療效果 （如下圖所示）。

此項技術(shù)的核心大致在于：

1. 腫瘤靶點的開發(fā)：此與單抗的靶點開發(fā)一致，對于 CAR-T，目前可用的靶點包括 CD19、CD20、GD2、CEA、PSMA、CD171、FR、IL-13R-alpha-2、HER2/neu 等。腫瘤特異性靶點的發(fā)現(xiàn)與開發(fā)是包括單抗開發(fā)在內(nèi)的靶向治療的瓶頸；CAR-T/TCR-T 也同樣面臨這一問題；這也是促使業(yè)界合作開發(fā)的主要驅(qū)動因素之一；

2. 腫瘤靶點識別以及T細(xì)胞激活序列的設(shè)計：主要包括受體基因DNA序列的設(shè)計、共刺激區(qū)域（co-stimulatory endodomains）的選擇以及DNA序列的設(shè)計。對于 CAR-T，目前已有約三代（如下圖）；此與識別激活效率及細(xì)胞毒性有關(guān)；

3. 基因轉(zhuǎn)染的方法、效率及毒性：目前多用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體轉(zhuǎn)染（retroviral vectors），極少數(shù)采用 lentiviral 載體（Bluebird Bio 在lentiviral 轉(zhuǎn)染領(lǐng)域擁有專利）；

4. CAR/TCR-T 的安全性及副作用控制：目前研究表明，CAR-T 的治療仍具有較大的副作用，主要表現(xiàn)為細(xì)胞因子釋放綜合癥（Cytokine Release Syndrome）；業(yè)界對于 CAR/TCR-T 在體內(nèi)的異常激活表示顧慮，如何使 CAR/TCR-T 適當(dāng)激活，以及及時滅活并從體內(nèi)清除也是目前的開發(fā)重點之一。

此外關(guān)于 CAR/TCR-T 的標(biāo)準(zhǔn)化 GMP 生產(chǎn)、細(xì)胞濃度與治療效果的關(guān)聯(lián)等亦尚待深入論證。但能否對副作用進(jìn)行有效的減低或控制，可能為其產(chǎn)業(yè)化大規(guī)模應(yīng)用的關(guān)鍵問題之一。