腫瘤微環境為癌癥的發生和發展提供了重要的生態基礎。進入腫瘤微環境中的免疫細胞，很多會被腫瘤細胞“策反”，不但不會繼續攻擊腫瘤細胞的任務，而且會幫助腫瘤生長。腫瘤相關巨噬細胞 (TAM) 就是其中的一員。

本來，巨噬細胞具有殺死腫瘤細胞、介導細胞毒性和吞噬作用、引發血管損傷和腫瘤壞死以及激活先天或適應性淋巴細胞介導的腫瘤抵抗機制的潛力。然而，在腫瘤微環境中，巨噬細胞卻通過各種機制促進癌癥進展和轉移，包括促進癌細胞存活和增殖、血管生成以及抑制先天性和適應性免疫反應。

科學家從中看到了巨噬細胞的可塑性，既然腫瘤微環境能“策反”它，那么我們也能想辦法把它重新拉回正道。

近期，意大利4位腫瘤專家在《自然評論·藥物發現》上發表文章，盤點了基于巨噬細胞的治療策略。

一、重塑腫瘤相關巨噬細胞

01：補體系統

補體系統是一類天然存在于機體的體液和細胞中的蛋白質，可以介導和參與體內免疫和炎癥反應，對機體的免疫起調節作用。

目前，補體已被證明是人類癌癥中促進腫瘤炎癥的重要組成部分，補體系統中的C3a、C5a等成分，都被證實與腫瘤相關巨噬細胞一起招募骨髓來源的抑制性細胞（MDSC）到腫瘤中，從而促進免疫抑制，導致細胞毒性T細胞的耗竭。

臨床前研究顯示，補體聯合阻斷可與PD-1/PD-L1抑制劑協同作用。在肺癌模型中，C5a和PD-1阻斷的組合顯著降低了腫瘤的生長和轉移，并延長了生存期。這種效應與腫瘤內CD8陽性T細胞增加、MDSC降低有關，表明抗腫瘤免疫反應的恢復。同樣，與單獨的抗PD1或C3aR治療相比，C3aR拮抗劑與抗PD-1治療的組合顯著降低了原發性腫瘤的生長和發病率，表明補體抑制增加了免疫治療的臨床獲益。

02：炎癥小體和白介素-1

炎癥小體是多種蛋白質組成的復合體，參與針對多種病原體的宿主防御，是天然免疫系統的重要組成部分。

白介素-1通過復雜的機制促進癌癥相關的免疫抑制，包括驅動緊急造血和MDSC的產生和募集，以及促進腫瘤相關巨噬細胞免疫抑制，進而促進癌變和轉移。

臨床前研究發現，靶向白介素-1可以阻斷這種促癌作用。例如，通過卡那單抗或炎癥小體可以限制MDSC介導的T細胞抑制和腫瘤進展。其抗腫瘤潛力通過與抗PD-1治療的組合有望進一步放大，但還需要更多試驗進行驗證。

03：mRNA和微小RNA

配制成可注射納米載體的mRNA已被用于將腫瘤相關巨噬細胞基因，重編程為抗腫瘤效應物。在不同的小鼠癌癥模型中的試驗顯示，此種mRNA可逆轉免疫抑制性腫瘤微環境，并重新編程腫瘤相關巨噬細胞，實現腫瘤消退。

微小RNA是小的非編碼RNA分子，已成為巨噬細胞分化和極化的關鍵調節劑。實驗性腫瘤模型測試顯示，微小RNA可以特異性地被遞送至腫瘤相關巨噬細胞，并成功地將它們重新編程為抗腫瘤效應物。經過治療的小鼠明顯降低了腫瘤負荷。

二、巨噬細胞激活劑

01：利用信號分子激活巨噬細胞

CD40、Toll樣受體和干擾素基因刺激物是三類不同的信號分子，都可以激活巨噬細胞，使其回歸戰斗狀態。

臨床前研究發現，靶向CD40通過將免疫抑制性腫瘤相關巨噬細胞轉化為細胞毒性效應物，最終重啟免疫監視、減少腫瘤生長。

幾種具有免疫刺激活性的Toll樣受體激動劑在不同腫瘤模型中對腫瘤相關巨噬細胞進行重編程，增加了對腫瘤細胞的細胞毒性，并刺激細胞因子的產生。幾項涉及將激動劑用于癌癥患者的臨床I-III期試驗正在進行中，有的是作為單一療法，最常見的是與靶向療法或免疫療法聯合使用。

干擾素基因刺激物在抗腫瘤免疫反應中也具有關鍵作用，STING激動劑成功地在幾種臨床前腫瘤模型中完全引發了抗腫瘤免疫，并與放化療和免疫治療協同作用。

02：骨髓檢查點和調節劑

與T細胞相似，巨噬細胞的功能也受到許多檢查點的調控，包括骨髓檢查點、清道夫受體等。這些通路在生理上用于保護宿主組織免受不必要的攻擊，導致免疫抑制，最終可能被腫瘤細胞劫持，用以逃避免疫系統的識別并增殖。

以CD47為例。CD47在正常細胞上表達“不要吃我”信號，指示單核吞噬細胞和表達SIRPα的中性粒細胞，避免宿主細胞被移除。腫瘤細胞在許多癌癥類型中過度表達CD47，偽裝成健康細胞并避免吞噬作用。CD47靶向方法包括抗CD47、IBI18和抗SIRPα（圖b）。

新出現的證據表明，組合是免疫策略成功的關鍵。CD47靶向方法可能與T細胞檢查點抑制劑組合產生協同效應，首先改善吞噬作用和抗原呈遞，其次釋放活化T細胞的反應。

其它的如CD169、CD24、CD163等也都可以作為目標靶點，以逆轉巨噬細胞交叉呈遞、清除抗原的能力，并激活外周T細胞。

三、靶向 TAM 代謝

進入腫瘤微環境后，為了適應缺氧、營養不足的環境，腫瘤相關巨噬細胞對氨基酸、脂質等的代謝發生改變，因此，靶向腫瘤相關巨噬細胞代謝為抗腫瘤提供了可能性。比如，小分子阻斷谷氨酰胺代謝，通過調節抑制性骨髓細胞減少腫瘤生長；在臨床前模型中，使用二甲雙胍重新調節腫瘤微環境，降低腫瘤相關巨噬細胞的密度并增加其吞噬功能……

四、基于巨噬細胞的細胞免疫治療

腫瘤相關巨噬細胞池通過循環單核細胞的募集不斷補充，說明單核吞噬細胞在不斷地進入腫瘤，基于巨噬細胞的細胞療法可能克服CAR-T細胞難以進入實體瘤的困境：既可以用單核細胞充當特洛伊木馬，將細胞因子或納米顆粒輸送到腫瘤微環境中，也可以用CAR武裝單核吞噬細胞。

目前，多項臨床試驗正在驗證CAR-巨噬細胞的能力。初步結果表明，CAR-巨噬細胞能維持抗腫瘤的M1表型，不受免疫抑制性微環境的影響，有效殺傷腫瘤細胞，并減少轉移和原發性腫瘤的生長。

參考文獻：

Mantovani A, Allavena P, Marchesi F, et al. Macrophages as tools and targets in cancer therapy[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2022: 1-22.