引言
在人類中，特別是在免疫功能受損的患者及糖尿病患者中，毛霉菌病表現為多種不同的綜合征[1]。破壞性很大的鼻-眶-腦感染和肺部感染是這些真菌導致的最常見的綜合征。
指代這類真菌感染的專業術語存在一些爭議。“毛霉菌病”一詞使用了多年，之后又被“接合菌病”取代了數十年。根據分子學研究，目前再次認為“毛霉菌病”是恰當的術語[1-4]。
本文將總結毛霉菌病的微生物學、臨床表現、診斷和治療。這些真菌可導致的幾種特殊綜合征詳見其他專題。(參見“真菌性鼻-鼻竇炎”和“長期透析患者的非通路相關感染”)
真菌學
毛霉目中的菌屬可導致多數人類感染。這些微生物普遍存在于自然界中，可在腐爛植被和土壤中發現。這些真菌生長迅速，釋放大量可隨空氣播散的孢子。由于毛霉菌病的致病菌在環境中常見，所以是臨床微生物實驗室中相對常見的污染微生物；所有人在日常活動中均會充分接觸到這些真菌。毛霉菌病感染在人類中很罕見表明了完好的人類免疫系統的作用。幾乎所有毛霉菌病致病菌引起的人類感染均發生于存在某些基礎功能缺陷的情況下，該發現進一步支持了上述觀點。
在人類感染中最常見的菌屬為根霉屬(Rhizopus)、毛霉屬(Mucor)、根毛霉屬(Rhizomucor)；而小克銀漢霉屬(Cunninghamella)、犁頭霉屬[Absidia；現在重新分類為傘狀毛菌屬(Lichthemia)]、瓶霉屬(Saksenaea)和鱗質霉屬(Apophysomyces)引起感染的情況較少[5]。
毛霉目的菌絲很獨特，可據此從臨床標本中將其推定鑒別出。其菌絲寬大(直徑為5-15微米)，分枝不規則，有極少的分隔(圖片 1)。這與子囊菌霉菌的菌絲不同，比如曲霉菌(Aspergillus)，后者更窄(直徑為2-5微米)，分枝規則，有很多分隔。
毛霉菌缺乏規則分隔，這可能導致其菌絲易碎的性質以及在臨床標本中毛霉菌病的致病菌難以生長。研磨臨床標本可導致菌絲過度破壞。因此，當培養可能含霉菌的組織標本時，首選精細地切碎組織。
發病機制根霉菌屬微生物含有一種酶(酮還原酶)，使其可在高糖、酸性條件下生長。健康人的血清可抑制根霉菌生長，而糖尿病酮癥酸中毒患者的血清可刺激其生長[6]。
鼻-眶-腦和肺毛霉菌病是通過吸入孢子導致的。在健康人中，纖毛將這些孢子轉運至咽部，這些孢子可經胃腸道清除。在易感人群中，感染通常始于鼻甲或肺泡[7]。毛霉菌病致病菌可侵入血管，因此，受感染的組織梗死是侵襲性疾病的一個標志[8]。
去鐵胺和鐵過載 — 去鐵胺可螯合鐵和鋁，通過促進毛霉菌生長和增強其致病性可增加毛霉菌病的風險[7,9-11]。去鐵胺-鐵螯合物(稱為鐵胺)，是根霉菌種的一個鐵載體，可促進真菌對鐵的攝取，刺激真菌生長并導致組織侵入[8,12]。
在未進行去鐵胺治療的情況下，鐵過載本身可使人易患毛霉菌病[13]。此外，糖尿病酮癥酸中毒患者血清中游離鐵的濃度升高，這可促進米根霉菌(Rhizopus oryzae)在酸性pH值(而不是堿性pH值)條件下生長[14,15]。
去鐵胺過去常作為鋁螯合劑用于腎衰竭患者，然而，鋁過量現在已很罕見。目前，存在去鐵胺相關毛霉菌病風險的患者是那些接受過多次輸血，以及使用這種螯合劑治療鐵過載的患者。絕大多數存在去鐵胺相關感染的患者表現為迅速致命的播散性疾病，死亡率接近90%[11]。(參見“慢性腎臟病中的鋁中毒”，關于‘應用去鐵胺的不良反應’一節)
與去鐵胺不同，其他鐵螯合劑(如地拉羅司和去鐵酮)不能起到鐵載體的作用，因此不會增加毛霉菌病的風險。有限的研究顯示，在毛霉菌病小鼠模型中輔助應用這些鐵螯合劑有益，但在人類中的結果不一。相關內容見下文。(參見下文‘地拉羅司’)
危險因素幾乎所有侵襲性毛霉菌病患者均存在某些基礎疾病，這些疾病既使患者易發生感染，也可影響臨床表現。最常見的基礎疾病包括[5,16-28]：
糖尿病，特別是糖尿病酮癥酸中毒
糖皮質激素治療[23]
血液系統惡性腫瘤[1,25,29]
造血干細胞移植[5,23,30]
實體器官移植[30-33]
使用去鐵胺治療[9-11,13](參見上文‘去鐵胺和鐵過載’和“鐵螯合劑：藥物的選擇、劑量和不良反應”)
鐵過載[13]
獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immune deficiency syndrome, AIDS)
靜脈注射毒品
創傷/燒傷[34-36]
營養不良
流行病學
毛霉菌病的發病率難以估算，因為這不是一種需要上報的疾病，且不同人群的患病風險差異很大。一項對1940-2003年間報道的929例毛霉菌病病例的回顧性研究發現：糖尿病是最常見的危險因素，占病例的36%，其次為血液系統惡性腫瘤(17%)和實體器官或造血干細胞移植(12%)[5]。在某些患者中，毛霉菌病是糖尿病的指征性疾病。在后來法國的一項對2005-2007年診斷為毛霉菌病的101例患者進行的研究中，血液系統惡性腫瘤是最常見的危險因素，占病例的50%，其次為糖尿病(23%)和創傷(18%)[34]。
惡性腫瘤和造血干細胞移植 — 在惡性腫瘤患者中，與實體瘤相比，血液系統惡性腫瘤患者明顯更常發生毛霉菌病[5,23-25]。然而，即使在血液系統惡性腫瘤患者中，毛霉菌病的發病率似乎小于1%[37]。據報道，在造血干細胞移植(hematopoietic cell transplant, HCT)受者中，毛霉菌病的發病率為0.1%-2%；其中移植物抗宿主病患者的毛霉菌病發病率最高[30]。
來自幾個國家的報告顯示，在血液系統惡性腫瘤患者中，毛霉菌病的發病率增加[1,29,38]。其中大部分患者曾接受過HCT，很多患者罹患移植物抗宿主病，幾乎所有患者均正在接受伏立康唑預防或治療[1,29]。一項在血液系統惡性腫瘤患者人群中進行的病例對照研究對毛霉菌病患者和無真菌感染的患者進行了比較，結果發現，預防性使用伏立康唑是毛霉菌病的一個獨立危險因素(OR 10.4，95%CI 2.1-39)[25]。
雖然在血液系統惡性腫瘤患者中，毛霉菌病增多的可能原因仍存在爭議，但目前認為可能包括：使用伏立康唑對毛霉菌病致病菌的選擇作用、免疫抑制藥物的使用頻率和強度增加、以及在HCT后侵襲性曲霉病相關死亡率下降，導致在移植后晚期出現罕見的真菌[39]。
實體器官移植 — 一項關于美國2001-2006年間移植受者侵襲性真菌感染的多中心前瞻性研究表明，在實體器官移植受者中，毛霉菌病的12個月累積發病率小于1%；在此類患者中，僅2%的侵襲性真菌感染是由毛霉菌病致病菌引起的[30,40]。在實體器官移植受者中，毛霉菌病的危險因素包括：腎移植[31]、腎衰竭、糖尿病、既往使用伏立康唑或卡泊芬凈[33]。
糖尿病 — 如上所述，糖尿病是一種常見的易感疾病[5]。糖尿病似乎比其他疾病更容易引起鼻-腦感染，但原因尚不明確[41]。在美國自20世紀90年代以來，糖尿病患者中報道的毛霉菌病病例數已有所下降，但在法國[38]或發展中國家[26,42]未發現該趨勢。已提出一種用于解釋美國這種下降趨勢的假設，即他汀類藥物的廣泛使用，他汀類藥物在體外對多種毛霉菌病病原體具有抑制作用[26]。
醫療保健相關病例 — 目前已有醫療保健相關毛霉菌病的報道。在一項有關歐洲1970-2008年間169例醫療保健相關毛霉菌病的研究中，主要的基礎性疾病是實體器官移植(24%)、糖尿病(22%)及嚴重早產(21%)[43]。皮膚是最常見的感染部位(占57%)，其次為胃腸道(15%)。入侵途徑包括手術、導管(尤其是血管內導管)和膠帶。暴發和聚集性病例與膠布繃帶、木質壓舌板、相鄰建筑物施工及醫院的床上用品有關[43-46]。一項調查發現，在幾個癌癥和移植中心，47%的醫院床上用品可以培養出毛霉菌[47]。這一發現的臨床意義尚不明確。據報道，一例接受被米根霉菌污染的益生菌的早產兒發生了致命性胃腸道毛霉菌病；給予益生菌是為了預防壞死性小腸結腸炎[48]。(參見“新生兒壞死性小腸結腸炎的預防”，關于‘益生菌’一節)
自然災害相關病例 — 在龍卷風、海嘯和火山爆發后，曾有出現毛霉菌病病例的報道[49-53]。例如，2011年在美國密蘇里州喬普林龍卷風導致的創傷性損傷患者中，發生了鱗質霉菌導致壞死性軟組織感染的暴發[49]。共發現了18個疑似病例，其中13例得到了證實。其中2例為糖尿病患者，沒有免疫功能受損的患者。10例患者需入住重癥監護病房(intensive care unit, ICU)，5例患者死亡。
在一項對在美國密蘇里州喬普林龍卷風期間受傷的患者進行的病例對照研究中，13例確診感染的患者存在的傷口中值數為5個(范圍為1-7個)；11例患者(85%)存在至少1處骨折，9例患者(69%)有鈍挫傷，5例患者(38%)有穿通傷[52]。所有病例均位于龍卷風期間遭受破壞最嚴重的地帶。多變量分析顯示，感染與穿通傷[校正優勢比(adjusted odds ratio, aOR) 8.8，95%CI 1.1-69.2]和傷口數量更多(每增加1個傷口aOR 2.0；95%Cl 1.2-3.2)相關。據推測，真菌是在發生創傷時被帶入傷口，然后就能造成感染。全基因組測序顯示鱗質霉菌分離株存在4種不同的菌株。
戰爭相關病例 — 據報道，在曾在阿富汗戰斗中受沖擊傷的美國軍事人員中，有罹患侵襲性真菌感染(包括毛霉菌病)的人員[54]。從2009年6月-2010年12月共發現了37個病例，包括20例確診病例(存在血管侵入的組織病理學證據)，4例擬診病例(存在非血管性組織侵犯的組織病理學證據)和13例疑診病例(真菌培養陽性，但無組織病理學證據)。所有傷害均繼發于炸藥爆炸，大部分傷害發生在徒步巡邏時(34例患者，92%)。所有患者均存在肢體損傷，其中29例患者(78%)在受傷時或受傷后第一次手術時下肢被截肢。36例(97%)患者需大量輸血。
從31例患者(83%)的傷口中分離出了霉菌菌株；最常檢出的真菌屬于毛霉目(16例患者)、曲霉菌屬的某些種(16例患者)和鐮刀菌屬的某些種(9例患者)[54]。從28%的感染傷口中分離出了多種霉菌菌株。患者需頻繁進行清創術或截肢修正術，其中3例死亡病例被認為與感染有關(8%)。
臨床表現
毛霉菌病的特征是菌絲侵犯血管系統導致宿主組織梗死和壞死[27]。其進展通常很快，但也有感染病程緩慢的罕見報道[55,56]。
鼻-眶-腦毛霉菌病 — 毛霉菌病最常見的臨床表現是鼻-眶-腦感染，據推測，感染始于易感宿主的鼻旁竇內吸入孢子時。高血糖癥(通常存在相關的代謝性酸中毒)是最常見的基礎病癥[5]。一項納入179例鼻-眶-腦毛霉菌病患者的回顧性研究發現，其中126例(70%)患者有糖尿病，多數患者就診時存在酮癥酸中毒[16]。目前已有在無任何明顯危險因素的情況下，發生鼻-眶-腦毛霉菌病的罕見報道[16,56-59]。
感染通常表現為急性鼻竇炎，伴發熱、鼻充血、膿性鼻分泌物、頭痛和鼻竇區疼痛。所有鼻竇均受累，并蔓延至鄰近結構，如腭、眼眶和腦，通常在幾日內迅速進展。然而，也有呈惰性病程的鼻-眶-腦毛霉菌病的報道，其進展過程持續數周[55]。
鼻竇外蔓延的標志是腭組織壞死形成腭焦痂、鼻甲破壞、鼻周腫脹、受累鼻竇和/或眼眶部位的面部皮膚出現紅斑和發紺(圖片 2)。在鼻黏膜、腭部或眼眶上的皮膚可能看到真菌侵犯血管后導致組織壞死形成的黑色焦痂(圖片 3)[60,61]。
眼眶受累的體征包括眶周水腫、眼球突出和失明。常見面部麻木，這是由第五對腦神經感覺支梗死導致的。感染從篩竇播散至大腦額葉可導致意識混沌。從蝶竇蔓延至鄰近的海綿竇可導致腦神經麻痹、海綿竇血栓形成和頸動脈受累。血源性播散至其他器官少見，除非患者存在潛在的血液系統惡性腫瘤伴中性粒細胞減少。
一篇對1970-1993年間文獻中報道的208例鼻-眶-腦毛霉菌病病例進行的回顧性研究發現，癥狀和體征的發生率如下[62]：
發熱 – 44%
鼻潰瘍或壞死 – 38%
眶周或面部腫脹 – 34%
視力減退 – 30%
眼肌麻痹 – 29%
鼻竇炎 – 26%
頭痛 – 25%
鼻-眶-腦毛霉菌病最常由米根霉菌導致。
肺毛霉菌病 — 肺毛霉菌病是一種迅速進展的感染，發生于細支氣管及肺泡吸入孢子后(影像 1)。這可導致肺炎伴梗死和壞死，感染可蔓延至相鄰結構(如縱隔和心臟)[63,64]或血行播散至其他器官[65,66]。
多數患者存在發熱伴咯血(有時可為大咯血)[65,66]。最常見基礎狀況是血液系統惡性腫瘤、糖皮質激素或去鐵胺治療，以及實體器官移植；在糖尿病患者中，肺部感染不如鼻-眶-腦感染常見[17,65-70]。在一項納入24例毛霉菌病合并血液系統惡性腫瘤患者的病例系列研究中，71%的患者存在肺部受累，只有1例患者存在鼻-眶-腦受累；在12例尸檢病例中，7例除肺部感染外，還存在播散性疾病[23]。
胃腸道毛霉菌病 — 雖然并不常見，但食入孢子可能導致胃腸道毛霉菌病。一項納入87例病例的回顧性研究發現，胃是最常見的受累部位(58%)，其次為結腸(32%)[71]。回腸和食管是罕見的受累部位。
胃腸道毛霉菌病患者的基礎疾病有糖尿病、實體器官移植、糖皮質激素治療、早產兒和/或嬰兒營養不良[18,71-74]。患者表現為腹痛和嘔血。胃腸道病變為壞死性潰瘍，可導致穿孔和腹膜炎[18]。胃腸道毛霉菌病可導致腸梗死和出血性休克[75]，所有患者的預后均很差。
皮膚毛霉菌病 — 毛霉菌病致病菌引起的皮膚和軟組織感染通常源于孢子侵染至真皮內。因此，皮膚毛霉菌病幾乎均與創傷或傷口有關。看似無害的損傷(如靜脈內導管進入的部位、蜘蛛咬傷、注射胰島素的部位)可導致真菌進入真皮內[19,20,76-80]。感染也與受污染的創傷性傷口、醫用敷料和夾板、燒傷及手術部位有關[19,20,43,49,50,52,54,76-80]。
當感染由皮膚上相對較小的傷口引起時，宿主通常存在某些基礎性疾病，如糖尿病、器官移植、中性粒細胞減少、嚴重早產。在其他方面免疫功能正常的患者中，目前已發現嚴重創傷或污染的敷料引起的感染[5,80]。
上文已討論了醫療保健相關、自然災害相關及戰爭相關的毛霉菌病病例。(參見上文‘醫療保健相關病例’和‘自然災害相關病例’和‘戰爭相關病例’)
皮膚毛霉菌病通常表現為單個疼痛性硬結性的蜂窩織炎區域，繼而進展為深膿皰瘡樣病變。存在被孢子污染的開放性傷口的創傷患者，可發生迅速進展性組織壞死，提示存在缺血性梗死[19,20,50,52,54,77,79,80]。播散和深部組織受累是皮膚毛霉菌病不常見的并發癥[78,80]。
腎毛霉菌病 — 目前已有單純累及腎的毛霉菌病的報道，據推測是由真菌血癥發作時播散至腎導致的。幾乎所有單純性腎毛霉菌病患者均存在真菌血癥的危險因素，包括靜脈內留置導管、通過靜脈使用毒品或AIDS[21,22,81-83]。
腎毛霉菌病患者通常表現為腰痛和發熱。可累及單側或雙側腎。
單純性CNS受累 — 中樞神經系統(central nervous system, CNS)毛霉菌病通常是由鄰近的鼻旁竇感染導致。然而，文獻中已有30多例單純性CNS毛霉菌病的描述[22,84-88]。與腎臟受累相似，認為感染是由真菌血癥發作時播散至大腦導致的。超過2/3的單純性CNS毛霉菌病患者是靜脈注射毒品者，據推測其將被真菌污染的毒品直接注射入血液中。某些單純性CNS毛霉菌病患者除使用毒品外，還存在人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)感染[22,85,89]。然而，目前尚不清楚HIV感染是否是一個獨立的危險因素。
多數單純性CNS毛霉菌病患者表現為嗜睡和局灶性神經功能障礙，絕大多數存在基底節受累[84-86]。目前也有單純額葉受累的報道[84]。
播散性疾病 — 播散性毛霉菌病很罕見，最常發生于嚴重免疫功能受損患者、燒傷患者、早產兒及已接受去鐵胺的患者[1,5]。在上述納入929例毛霉菌病患者的病例系列研究中，40%-50%腦或肺毛霉菌病患者中存在播散性疾病[5]。播散性毛霉菌病患者的死亡率為96%。
診斷
診斷方法 — 毛霉菌病的診斷依賴于通過組織病理學發現組織中的微生物，并經培養確診。然而，培養經常無真菌生長，通過組織病理學識別出具有典型毛霉菌目結構的微生物可能是感染的唯一證據。在恰當的臨床條件下，臨床醫生必須考慮到該疾病，并進行侵入性檢查以便盡早做出診斷。另一方面，毛霉菌病的致病菌可以在呼吸道定植或污染培養皿，故在培養物中分離出這些真菌不一定證明感染。應根據患者的癥狀和體征以及基礎疾病來解讀培養結果，從而決定是否應該給予抗真菌治療。
在疑似存在侵襲性真菌感染的患者中，進行血清學檢查(如1,3-β-D-葡聚糖測定和曲霉菌半乳甘露聚糖測定)的頻率逐漸增加。毛霉菌病的致病菌不存在這些細胞壁成分，在毛霉菌病患者中上述兩種測定的結果均為陰性。(參見“Diagnosis of invasive aspergillosis”, section on ‘Beta-D-glucan assay’和“Diagnosis of invasive aspergillosis”, section on ‘Galactomannan antigen detection’)
實驗性研究已證明在組織學標本中采用以聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction, PCR)為基礎的技術的可行性[90-92]。在一項有關確診毛霉菌病患者的研究中，12例培養陽性的病例中有10例PCR也為陽性，其中9例患者的測序結果在菌屬層面與培養結果一致[91]。在15例培養結果為陰性的病例中，PCR均為陽性，其中12例通過測序識別出了菌屬。當培養結果為陰性時，這項研究中使用的PCR為基礎的技術似乎有望確定毛霉菌病的診斷。
除了傳統培養技術和PCR測序，基質輔助激光解吸電離飛行時間(matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight, MALDI-TOF)質譜分析可以用來識別培養標本中的致病菌種[93-95]。
鼻-眶-腦感染 — 對于高風險患者，特別是那些糖尿病和代謝性酸中毒的患者及存在鼻竇炎、精神狀態改變和/或鼻或腭組織梗死表現的患者，應懷疑存在毛霉菌病。
患者應進行鼻竇內鏡評估，以尋找組織壞死并獲取標本。這些標本應使用熒光增白劑和銀染色法染色，尋找特征性的寬大、無分隔且呈烏洛托品直角分支的菌絲。根據臨床標本中特征性菌絲的存在可推定診斷，并需進行進一步評估(圖片 1)。然而，當臨床特征高度提示毛霉菌病時，即使未發現菌絲，臨床醫生也不能排除該診斷。
進一步評估包括影像學檢查評估鼻竇和鄰近結構(如眼和腦)的受累情況[96]。我們通常采用CT作為初始影像學檢查，因為其通常可以快速獲得，并且在檢測骨侵蝕方面比MRI更敏感[97]。對于CT異常患者，醫生應積極進行MRI檢查，因為MRI可以更好地檢測顱內、眶內和海綿竇受累情況。在一項納入23例免疫功能受損且存在真菌性鼻竇炎的患者的研究中，CT的發現包括：鼻腔黏膜嚴重軟組織水腫(鼻甲、鼻側壁和底面，以及鼻中隔)(21例)；鼻竇黏骨膜增厚(21例)；骨糜爛(8例)；眼眶侵襲(6例)；面部軟組織腫脹(5例)；翼腭窩脂肪墊增厚(2例)[98]。
肺部感染 — 由于肺毛霉菌病的臨床表現與其他侵犯血管的霉菌導致的肺炎相似，故診斷很困難。從有相符臨床表現的高風險患者的呼吸道分泌物培養中分離出毛霉菌病的致病菌，是開始經驗性治療的一個指征。確診可能較為困難，因為需要證明組織中有該微生物。因為在這些病例中獲取組織很困難，我們通常依靠影像學證據來支持診斷。胸片或CT掃描可能顯示局灶性實變、包塊、胸腔積液或多發結節[67,99]。暈輪征(結節周圍磨玻璃樣影)是真菌侵犯血管的特征，但也有反暈征(一個局灶性磨玻璃樣影被環形實變圍繞)的報道[100-102]。在免疫功能受損的宿主中，毛霉菌病似乎是引起反暈征最常見的疾病[101]。在一項納入189例確診或擬診真菌性肺炎患者的回顧性研究中，37例毛霉菌病患者中的7例(19%)及132例侵襲性曲霉菌病患者中的1例(<1%)存在反暈征，20例鐮刀菌病患者中沒有一例存在反暈征[100]。在放射影像學中，梗死伴空洞性病變和空氣新月征的證據不常見[67]。在一項納入45例患者的病例系列研究中，下列特征是毛霉菌病的獨立預測因素，有助于將其與曲霉菌病區分：同時存在鼻竇炎、CT掃描顯示大于10個肺結節、胸腔積液、既往預防性使用過伏立康唑[99]。
在痰液或支氣管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage, BAL)標本中可發現特征性的寬大無分隔菌絲，這經常是毛霉菌病的首個指示性發現[68]。然而，在一項病例系列研究中，患者生前檢查時僅25%的痰液或BAL標本結果呈陽性[23]。在肺活檢時也可發現存在菌絲(圖片 1)。
其他綜合征 — 通過對病變進行內鏡活檢顯示存在特征性菌絲，可診斷胃腸道毛霉菌病。對于單純性腎受累，通過經皮穿刺活檢或腎切除術可確定診斷[21]。尿培養幾乎都是無菌的。腎臟CT成像可見邊界不清的低密度影或增強減弱區域(提示腎盂腎炎)，或是多發性小病灶(提示膿腫)。
在單純性CNS受累中，CT掃描通常顯示增強欠佳的病灶；腦脊液培養為陰性。通過受累部位活檢或切除可做出診斷。
治療
治療方法 — 毛霉菌病的治療包括受累組織的手術清創聯合抗真菌治療[2,28]。消除感染的易感因素(如高血糖、代謝性酸中毒、去鐵胺治療、免疫抑制劑、中性粒細胞減少)也至關重要。由于難以確診，許多患者會因為有感染的危險因素及培養陽性和/或相符的臨床癥狀，而接受毛霉菌病經驗性治療。
靜脈給予(intravenous, IV)兩性霉素B(脂質制劑)是初始治療的首選藥物[103]。泊沙康唑或艾沙康唑可用作對兩性霉素B有反應患者的降階梯治療，也可用作對兩性霉素B無反應或不能耐受患者的補救性治療。用于補救性治療時，應口服還是靜脈泊沙康唑或艾沙康唑取決于患者的病情，是否可給予初始療程的兩性霉素B，以及患者的胃腸道是否有功能。
外科手術 — 一旦懷疑有任何類型的毛霉菌病，即應立即對受累組織進行積極的外科清創。在鼻-腦感染的情況下，清創去除所有壞死組織通常會毀損容貌，需去除腭、鼻軟骨及眼眶。有報道稱早期肺部感染患者通過肺葉切除術而治愈[65,66,104]。然而，很多患者存在多肺葉受累，導致無法進行手術切除。如果臨床情況允許，應對單純性軟組織感染進行清創。
抗真菌藥物 — 早期開始抗真菌治療可改善毛霉菌病感染的結局。一項納入70例血液系統惡性腫瘤合并毛霉菌病患者的回顧性研究闡明了這一點，在這項研究中，兩性霉素B治療延遲(在診斷后≥6日開始治療)導致診斷后12周時死亡率幾乎增加至2倍(83% vs 49%)[105]。
目前沒有隨機試驗對抗真菌方案治療毛霉菌病的療效進行評估，因為該病很罕見。
初始治療 — 如上所述，兩性霉素B是初始治療的首選藥物；多數臨床醫生選用兩性霉素B的脂質制劑(而不是兩性霉素B的脫氧膽酸鹽)，以便遞送大劑量藥物且腎毒性較小。兩性霉素B脂質體或兩性霉素B脂質體復合物的起始劑量通常為5mg/(kg·d)；為控制感染，很多臨床醫生會將劑量增加至高達10mg/(kg·d)。目前尚未對兩性霉素B脂質制劑應當給予的總劑量進行研究。
有個案報道使用兩性霉素B聯合泊沙康唑或聯合棘白菌素類藥物。但沒有令人信服的證據支持任何形式的聯合治療，主要的治療指南也都不推薦聯合療法。
目前已顯示單獨使用兩性霉素B脫氧膽酸鹽[21,81]或聯合進行腎切除術可明顯治愈單純性腎毛霉菌病[21]。如果不行腎切除術，則首選兩性霉素B脫氧膽酸鹽，因為兩性霉素B脂質制劑不能滲入腎臟或在尿液中達到可測量的濃度。泊沙康唑或艾沙康唑用于此適應證的經驗很少。在腎功能殘留極少的重癥患者中，或許可以采用腎切除術聯合短療程抗真菌治療(使用兩性霉素B制劑、泊沙康唑或艾沙康唑)2周。
降階梯治療 — 泊沙康唑和艾沙康唑是廣譜唑類藥物，在體外具有抗毛霉菌病致病菌的活性，有腸外制劑和口服制劑可用[106-109]。對于對兩性霉素B脂質制劑有反應的患者，泊沙康唑或艾沙康唑可用作口服降階梯治療。我們會將兩性霉素B治療持續用至患者出現改善的征象，這通常需幾周時間。
當換為口服泊沙康唑治療時，我們傾向使用泊沙康唑遲釋片(第1日：一次300mg，每12小時1次；之后一次300mg，一日1次)，如果可能，與食物同服[110]。我們不使用泊沙康唑的口服混懸劑，因其生物利用度不高且需高脂食物以便吸收。在治療1周后，應檢測泊沙康唑的血清谷濃度；我們建議目標血清谷濃度大于1μg/mL，但為治療這種嚴重感染，首選更高的濃度(參見“唑類藥物的藥理學”，關于‘泊沙康唑’一節)。支持使用泊沙康唑治療毛霉菌病的數據將在下文討論。(參見下文‘補救性治療’)
當使用艾沙康唑時，在最初48小時需使用負荷劑量。負荷劑量為200mg的口服艾沙康唑(即2顆膠囊)與372mg前體藥物硫酸艾沙康唑鎓等效，應每8小時給予1次，連續給予6劑；之后在末次負荷劑量12-24小時后開始給予艾沙康唑，口服，一次200mg ，一日1次[111]。
目前尚未在隨機試驗中對艾沙康唑進行研究，但已在一項多中心非盲無對照研究(VITAL研究)中對其進行了評估，該研究納入了37例已證實或擬診為毛霉菌病的患者[112]。患者接受了口服或靜脈內艾沙康唑治療。對于原發性毛霉菌病患者，中位治療持續時間為102日；對于頑固性霉菌病患者，中位治療持續時間為33日；對于那些對其他抗真菌治療不耐受的患者，中位治療持續時間為85日。至42日時的全因死亡率為38%；對于作為初始治療的患者，治療結束時總體完全或部分緩解率為32%；對于對其他抗真菌藥物抵抗的毛霉菌病患者的治療，治療結束時總體完全或部分緩解率為36%。在一項匹配的病例對照分析中，對接受艾沙康唑作為毛霉菌病初始治療的患者與接受兩性霉素B治療的同期對照者(多數接受了脂質制劑)進行了比較，結果發現，艾沙康唑治療組(7/21；33%)與在兩性霉素B治療后接受泊沙康唑的治療組(13/33；39%)相比，42日的粗全因死亡率相似[112]。上述兩組的加權全因死亡率也相似(33% vs 41%)。這些數據提示，艾沙康唑在治療毛霉菌病方面具有一些臨床療效，但由于研究設計的非隨機化及研究規模較小，不可能得出確定的結論。
補救性治療 — 對于對兩性霉素B治療無反應或不能耐受的患者，我們使用泊沙康唑或艾沙康唑作為補救性治療[110,111]。對于在出現良好反應前不得不將兩性霉素B換為其他藥物的患者及不能吸收口服藥物的患者，應使用泊沙康唑或艾沙康唑的靜脈用制劑。
泊沙康唑(靜脈用和遲釋制劑)的用法如下：第1日給予負荷劑量一次300mg，每12小時1次；之后給予維持劑量一次300mg，一日1次。對于存在中度或重度腎功能不全的患者[肌酐清除率(creatinine clearance, CrCl)<50mL/min]，應避免使用靜脈制劑，這是因為賦形劑β-環糊精磺丁基醚鈉(sulfobutylether-β-cyclodextrin, SBECD)可能在體內蓄積，除非權衡利弊后支持對患者使用該制劑。如果在腎功能受損的患者中使用該制劑，應密切監測血清肌酐值，如果出現肌酐升高，應考慮改為泊沙康唑的遲釋片劑，或改為艾沙康唑的靜脈用或口服制劑。對于可口服藥物的患者，我們采用泊沙康唑的遲釋片劑，通常與食物一同服用，而不是采用口服混懸液，因為片劑的生物利用度要好得多，并且患者更容易服用。
應給予負荷劑量200mg的艾沙康唑(與372mg的前體藥物硫酸艾沙康唑鎓等效)，靜脈給藥或口服，每8小時1次，共給予6劑；之后改為一次200mg，靜脈給藥或口服，一日1次。由于艾沙康唑的靜脈制劑水溶性高，并且不含SBECD賦形劑，當在腎功能受損的患者中使用靜脈制劑時，不存在已知的擔心顧慮。
一項補救性治療研究顯示了泊沙康唑口服混懸劑的臨床療效，該研究納入了91例采用標準治療失敗或不能耐受標準治療的患者[113]。泊沙康唑使60%的患者獲得了完全或部分應答；21%的患者病情穩定。雖然該補救治療研究具有局限性，但該病例系列研究支持對于標準療法難治性毛霉菌病，使用口服泊沙康唑可能有作用。
支持使用艾沙康唑的數據已在上文討論。(參見上文‘降階梯治療’)
療程 — 如上所述，一旦取得良好的臨床反應(通常需要數周)，患者即可從兩性霉素B脂質體轉為泊沙康唑或艾沙康唑遲釋片劑進行口服降階梯治療。
應持續進行治療，直至感染的癥狀和體征臨床消退，且活動性病灶的影像學征象也消失；在可行的情況下，治療也應持續至潛在的免疫抑制得到糾正為止[114]。療程通常持續數月，如果免疫抑制不能得到糾正，一些患者將終生接受治療。
不良反應 — 兩性霉素B制劑、泊沙康唑及艾沙康唑的不良反應將單獨詳細討論。(參見“兩性霉素B的藥理學”，關于‘不良反應’一節和“兩性霉素B的腎毒性”和“唑類藥物的藥理學”，關于‘不良反應’一節和“唑類藥物的藥理學”，關于‘泊沙康唑’一節和“唑類藥物的藥理學”，關于‘艾沙康唑’一節)
其他可能的治療
抗真菌聯合治療 — 如上文所述，沒有令人信服的證據支持任何形式的抗真菌聯合治療，主要的治療指南也都不推薦聯合治療。需要更大型的研究來確定聯合治療是否有益[115]。
雖然棘白菌素類藥物(如卡泊芬凈)在體外對毛霉菌病的致病菌無抗菌活性[116-118]，但米根霉菌(毛霉菌病最常見的致病菌)可表達棘白菌素類藥物的靶酶，提示此類藥物可能具有臨床效用[119]。
一項回顧性研究納入了101例侵襲性毛霉菌病患者，發現1995-2003年確診的患者(這一時期5%的患者接受了兩性霉素B加棘白菌素類藥物聯合治療)與2004-2011年確診的患者(這一時期31%的患者接受了兩性霉素B加棘白菌素類藥物聯合治療)相比，90日生存率沒有差異[120]。另一項回顧性研究納入了106例有侵襲性毛霉菌病的血液系統惡性腫瘤患者，該研究發現兩性霉素B單藥治療與兩性霉素B加唑類藥物或加棘白菌素類藥物聯合治療相比，6周死亡率沒有差異[121]。
在一項納入21例鼻-眶毛霉菌病患者和20例鼻-眶-腦毛霉菌病患者的回顧性研究中，所有6例接受兩性霉素B和一種棘白菌素類藥物聯合治療的患者均獲得了成功結局(成功的定義是存活且無需臨終關懷)；相比之下，在31例僅接受兩性霉素B單藥治療的患者中，只有14例患者獲得了成功結局[122]。在腦部受累的患者中，聯合治療的益處最明顯：全部4例接受聯合治療的患者均存活；相比之下，在16例接受兩性霉素B單藥治療的患者中，只有4例患者存活。
然而，上述觀察存在幾處局限性。除患者數有限外，所有患者均接受了外科清創，所以很難評估抗真菌治療對結局的影響。此外，患者以非中性粒細胞減少者為主。這可能影響對抗真菌治療的反應，因為當棘白菌素類藥物用于治療絲狀真菌感染時，可能對宿主的中性粒細胞反應具有調節作用[123,124]。
其他抗真菌藥(包括伏立康唑、氟康唑及氟胞嘧啶)對毛霉菌無效(表 1)[106]。
地拉羅司 — 鐵螯合劑去鐵胺可增加毛霉菌病的風險，與之相反，其他鐵螯合劑(如地拉羅司和去鐵酮)不能起到鐵載體的作用，因此不會增加毛霉菌病的風險。在毛霉菌病小鼠模型研究中發現，這些藥物實際上可能是有益的(如，改善存活并降低組織真菌負荷)[125,126]。
但地拉羅司作為毛霉菌病輔助藥物的作用尚未在人體中充分研究，因此不應該使用。目前已在一些小型研究中對其可能效用進行了評估，結果不一。在一項地拉羅司聯合抗真菌治療的開放性研究中，8例患者中的7例存活[127]。在一項小型試驗中，20例已確診或擬診毛霉菌病的患者被隨機分為兩組，在治療的最初14日分別接受兩性霉素B脂質體聯合地拉羅司，或兩性霉素B脂質體聯合安慰劑[128]。在開始治療后90日時，接受地拉羅司治療的患者的死亡率顯著高于接受安慰劑治療的患者(82% vs 22%)。兩組間報道的不良事件相似。接受地拉羅司的患者結局更差的一個可能原因是，在接受該藥物的患者組中，合并血液系統惡性腫瘤、中性粒細胞減少和/或肺部受累的患者數更多；所有這些病癥均與結局更差有關。為確定地拉羅司可能的益處或害處，有必要進行進一步研究。
去鐵胺與毛霉菌病風險之間的關系已在上文討論。(參見上文‘去鐵胺和鐵過載’)
高壓氧 — 高壓氧已經用于某些毛霉菌病患者，但目前尚未證實該療法的益處[62,129,130]。
結局即使早期診斷并積極聯合進行外科清創和內科治療，毛霉菌病恢復方面的預后仍很差(表 1)。皮膚受累是一個例外，其很少播散。死亡的獨立危險因素包括播散性感染、腎衰竭和小克銀漢霉菌種感染，而進行外科手術和給予任何一種抗真菌藥物均使結局更好[5]。
鼻-眶-腦感染 — 一項納入208例鼻-眶-腦感染患者的回顧性研究表明，與死亡有關的最重要因素是延誤診斷、存在輕偏癱/偏癱、雙側鼻竇受累、白血病、腎臟病、使用去鐵胺治療[62]。鼻-眶-腦毛霉菌病的總死亡率為25%-62%，感染局限于鼻竇的患者預后最好[5]。腦、海綿竇或頸動脈受累的患者預后特別差，但某些出現這些并發癥的患者的感染已被治愈[131-133]。
肺毛霉菌病 — 肺毛霉菌病患者的結局比鼻-眶-腦受累的患者更差，死亡率可高達87%[5,31,65]。這可能部分是由于基礎疾病以及無法大范圍切除受累組織。廣泛播散性毛霉菌病的死亡率達90%-100%[5]。
學會指南鏈接部分國家及地區的學會指南和政府指南的鏈接參見其他專題。(參見“Society guideline links: Mucormycosis”)
總結與推薦
毛霉菌病表現為多種綜合征，特別是在免疫功能受損的患者及糖尿病患者中。破壞性很大的鼻-眶-腦感染和肺部感染是此類真菌導致的最主要的綜合征。(參見上文‘引言’)
毛霉目真菌普遍存在于自然界，可見于腐爛植被和土壤中。在人類感染中最常見的菌屬為根霉屬、毛霉屬、根毛霉屬；而小克銀漢霉屬、瓶霉屬和鱗質霉屬較少引起感染。(參見上文‘真菌學’)
去鐵胺可螯合鐵和鋁，通過促進毛霉菌的生長和增強其致病性可增加毛霉菌病的風險。去鐵胺-鐵螯合物(稱為鐵胺)是根霉菌的鐵載體，可促進真菌對鐵的攝取，刺激真菌生長并導致其侵入組織。(參見上文‘去鐵胺和鐵過載’)
毛霉菌病的特征是菌絲侵犯血管導致宿主組織梗死和壞死。毛霉菌病最常見的臨床表現是鼻-眶-腦感染，據推測感染始于易感宿主將真菌孢子吸入鼻旁竇內。(參見上文‘臨床表現’和‘鼻-眶-腦毛霉菌病’)
肺毛霉菌病是一種迅速進展的感染，發生于細支氣管及肺泡內吸入孢子后。這可導致肺炎伴梗死及壞死，感染可蔓延至相鄰組織(如縱隔和心臟)或通過血行播散至其他器官。毛霉菌病也可導致胃腸道、皮膚、腎臟疾病及播散性疾病。(參見上文‘肺毛霉菌病’和‘臨床表現’)
毛霉菌病的診斷依賴于通過組織病理學發現組織中的微生物，并經培養確診。然而，培養經常無真菌生長，通過組織病理學識別出具有毛霉目典型結構的微生物可能是感染的唯一證據。在恰當的臨床條件下，臨床醫生必須考慮到該疾病，并進行侵入性檢查以盡早做出診斷。當組織病理學為陽性但培養結果為陰性時，聚合酶鏈反應(PCR)測序可能有助于識別致病菌種。(參見上文‘診斷’)
毛霉菌病的治療包括受累組織的外科清創聯合抗真菌治療。一旦懷疑鼻-眶-腦毛霉菌病，應對受累組織進行積極的外科清創。去除感染的易感因素(如高血糖、代謝性酸中毒、去鐵胺治療及中性粒細胞減少)也至關重要。(參見上文‘治療’和‘外科手術’)
毛霉菌病初始治療的首選藥物是兩性霉素B脂質體。兩性霉素B脂質體或兩性霉素B脂質體復合物的常用起始劑量為5mg/(kg·d)；為了控制感染，很多臨床醫生會將劑量增加至高達10mg/(kg·d)。(參見上文‘初始治療’)
對于對兩性霉素B脂質體有反應的患者，泊沙康唑或艾沙康唑可用作口服降階梯治療。我們將兩性霉素B治療持續用至患者出現改善的征象，這通常需幾周時間。當換為泊沙康唑口服時，我們傾向于使用泊沙康唑遲釋片(第1日，一次300mg，每12小時1次；之后一次300mg，一日1次)，與食物同服。我們不使用泊沙康唑的口服混懸劑，因其生物利用度不高且需高脂食物以便吸收。負荷劑量200mg的口服艾沙康唑(即2顆膠囊)與372mg的硫酸艾沙康唑鎓等效，應每8小時給予1次，共給予6劑；在末次負荷劑量后12-24小時開始改為口服一次200mg，一日1次。(參見上文‘降階梯治療’)
對于對兩性霉素B無反應或不能耐受兩性霉素B的患者，我們使用靜脈用泊沙康唑或艾沙康唑作為補救性療法。靜脈用泊沙康唑治療首日應給予負荷劑量一次300mg，靜脈給藥，每12小時1次；之后給予維持劑量一次300mg，一日1次。對于中度或重度腎功能不全患者[肌酐清除率(CrCl)<50mL/min]，由于使用靜脈制劑可能導致蓄積環糊精賦形劑，故應避免使用。對于可口服藥物的患者，我們使用泊沙康唑遲釋片。第1日的劑量為一次300mg，每12小時1次；之后為一次300mg，一日1次，如果可能，與食物同服。應給予負荷劑量200mg的艾沙康唑(與372mg的前體藥物硫酸艾沙康唑鎓等效)，靜脈或口服給藥，每8小時1次，共給予6劑；之后改為一次200mg，靜脈或口服給藥，一日1次。(參見上文‘補救性治療’)
鼻-眶-腦毛霉菌病的總死亡率為25%-62%，感染局限于鼻竇的患者預后最好。腦、海綿竇或頸動脈受累的患者預后特別差，但某些出現這些并發癥的患者的感染已被治愈。肺毛霉菌病患者的結局比鼻-眶-腦受累的患者更差，死亡率可高達87%。(參見上文‘結局’)
