Hypoxia Tolerance in Mammals and Birds: From the Wilderness to the Clinic

https://www.annualreviews.org/doi/full/10.1146/annurev.physiol.69.031905.163111#article-denial

摘要

所有的哺乳動(dòng)物和鳥類都必須制定有效的策略來應(yīng)對(duì)氧氣供應(yīng)的減少。這些動(dòng)物通過(a)代謝減少，(b)防止細(xì)胞損傷，和(c)維持功能完整性來獲得對(duì)急性和慢性缺氧的耐受性。不完成這些任務(wù)中的任何一項(xiàng)都是有害的。鳥類和哺乳動(dòng)物通過高度協(xié)調(diào)的系統(tǒng)級(jí)重新配置來完成這三重任務(wù)，包括部分關(guān)閉某些但不是全部器官。這種重構(gòu)是通過細(xì)胞和分子水平上類似復(fù)雜的重構(gòu)來實(shí)現(xiàn)的。這些不同水平的重新配置取決于許多因素，包括環(huán)境、缺氧壓力的程度以及發(fā)育、行為和生態(tài)條件。盡管存在共同的分子策略，但任何給定細(xì)胞中的細(xì)胞和分子變化都是非常多樣的。一些細(xì)胞保持代謝活性，而另一些細(xì)胞關(guān)閉或依賴厭氧代謝。這種細(xì)胞關(guān)閉是暫時(shí)調(diào)節(jié)的，在低氧暴露期間，活躍的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)必須繼續(xù)控制生命功能。未來挑戰(zhàn)探索將器官或細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)化為低代謝狀態(tài)而不喪失功能完整性的細(xì)胞機(jī)制和條件。在這方面可以從自然界學(xué)到很多東西: 生活在不同環(huán)境中的潛水、穴居和冬眠動(dòng)物是適應(yīng)的主人，可以教會(huì)我們?nèi)绾螒?yīng)對(duì)缺氧，這是一個(gè)具有重大臨床意義的問題。

介紹

氧是每次電子轉(zhuǎn)移中還原提供最大自由能釋放的元素之一。毫不奇怪，大多數(shù)多細(xì)胞生物會(huì)減少O2(在有氧代謝過程中)以滿足代謝需求(1)。在從體外進(jìn)化到內(nèi)熱的過程中，有氧運(yùn)動(dòng)的能力急劇擴(kuò)展。在相同大小和體溫的恒溫動(dòng)物中，靜息和最大耗氧率幾乎比恒溫動(dòng)物高一個(gè)數(shù)量級(jí)(2)。因此，吸熱器具有更大的耐力和有氧支持的工作輸出范圍。這種效率的提高使得吸熱脊椎動(dòng)物能夠長(zhǎng)距離狩獵，而爬行動(dòng)物的疲勞速度僅為0.5-1km·h-1。大多數(shù)爬行動(dòng)物僅限于爆發(fā)式的狩獵行為，這種行為主要是通過厭氧代謝來支持的(3)。然而，維持恒溫的巨大代謝成本使哺乳動(dòng)物和鳥類成為有氧代謝的奴隸。因此，對(duì)于吸熱動(dòng)物來說，應(yīng)對(duì)缺氧變得比體外熱動(dòng)物更令人生畏。一些海龜和魚類可以在缺氧條件下存活數(shù)周，正如本卷(4)中的評(píng)論所討論的那樣，哺乳動(dòng)物最大限度地忍受2小時(shí)的呼吸暫停(停止呼吸)，鳥類則更少。對(duì)人類來說，嚴(yán)重的缺氧會(huì)導(dǎo)致在幾秒鐘內(nèi)失去意識(shí)。

正如這篇綜述所討論的，耐受缺氧的最佳策略包括協(xié)調(diào)復(fù)雜的低代謝狀態(tài)，保持功能的完整性，并防止許多與能量消耗相關(guān)的有害影響。我們專注于耐缺氧鳥類和哺乳動(dòng)物的組織和細(xì)胞適應(yīng)，并得出了具有重要生物學(xué)和臨床意義的結(jié)論。每年，由于例如腦血管意外、心肌缺血、睡眠呼吸暫停、慢性支氣管炎、肺氣腫、早產(chǎn)兒復(fù)發(fā)和嬰兒猝死綜合征，數(shù)十萬人不可逆轉(zhuǎn)地受到缺氧的影響。

缺氧環(huán)境中的鳥類和哺乳動(dòng)物

幾種鳥類和哺乳動(dòng)物已經(jīng)發(fā)展出顯著的耐缺氧能力，以克服環(huán)境對(duì)它們的嚴(yán)重限制，無論是急性的還是慢性的。潛水的鳥類和哺乳動(dòng)物，以及一些冬眠的哺乳動(dòng)物，通常會(huì)經(jīng)歷急性缺氧，而生活在高海拔或洞穴中的鳥類和哺乳動(dòng)物會(huì)暴露在慢性缺氧中。海拔5000米或地下洞穴中氧氣分壓(PO2)低于50毫米汞柱的存在會(huì)使任何未適應(yīng)氣候的哺乳動(dòng)物缺氧，但不一定會(huì)對(duì)適應(yīng)的動(dòng)物造成問題。例如，駱馬的動(dòng)脈氧飽和度(SaO2)在動(dòng)脈氧張力(PaO2)僅為50毫米汞柱(6)時(shí)大于92%，這種PaO2對(duì)未適應(yīng)氣候的海平面居民來說是一種低氧挑戰(zhàn)。

生物缺氧與環(huán)境缺氧

缺氧是指身體組織對(duì)氧的可利用性或利用率不足的狀態(tài)。缺氧狀態(tài)可以進(jìn)一步說明。窒息的特征是與環(huán)境的氣體交換受限，導(dǎo)致缺氧和高碳酸血癥。環(huán)境缺氧涉及PO2不足，而停滯缺氧涉及局部循環(huán)不足。當(dāng)組織接受的血液不足以滿足其代謝需求時(shí)，就會(huì)發(fā)生缺血，導(dǎo)致缺氧和低血糖。缺氧通常是機(jī)體的一種狀態(tài)，而不是環(huán)境。在潛水、穴居、高海拔、冬眠以及中風(fēng)、肺氣腫和哮喘等臨床情況下，可能會(huì)出現(xiàn)缺氧情況。對(duì)缺氧的反應(yīng)可以是急性的(持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘)或慢性的(持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天)。

有機(jī)體缺氧和環(huán)境缺氧之間的區(qū)別并不總是簡(jiǎn)單明了的。機(jī)體缺氧可能發(fā)生在常氧環(huán)境中，例如，在臨床條件下或冬眠中。此外，生活在高海拔和低氧含量的地下洞穴中的適應(yīng)生物創(chuàng)造了一個(gè)不缺氧的內(nèi)部環(huán)境。

缺氧的特殊適應(yīng)與一般適應(yīng)

耐缺氧動(dòng)物通過其他動(dòng)物基本不具備的適應(yīng)能力，極大地?cái)U(kuò)展了它們應(yīng)對(duì)急性和慢性缺氧的能力。例如，大多數(shù)耐缺氧動(dòng)物表現(xiàn)出增加的血液氧化還原能力，這是由增加的紅細(xì)胞質(zhì)量和血液體積引起的。大多數(shù)潛水哺乳動(dòng)物的高體重也可以被認(rèn)為是一種適應(yīng)，因?yàn)轶w重的增加與代謝率的降低有關(guān)。鯨魚的特定質(zhì)量基礎(chǔ)代謝率幾乎比人類的特定代謝率低十倍。然而，所有哺乳動(dòng)物都必須遵守同樣的生理規(guī)則。因此，耐缺氧動(dòng)物特有的適應(yīng)性和所有哺乳動(dòng)物特有的適應(yīng)性之間的區(qū)別往往是模糊的。事實(shí)上，許多生理適應(yīng)——如差異血管收縮、心動(dòng)過緩和低灌注組織的低代謝——在所有哺乳動(dòng)物中都是高度保守的。

本綜述的總主題是，對(duì)急性和慢性缺氧的耐受性是通過復(fù)雜的協(xié)調(diào)、重組和不同器官系統(tǒng)的部分關(guān)閉來實(shí)現(xiàn)的，這是通過細(xì)胞水平上同樣復(fù)雜的重新配置來實(shí)現(xiàn)的。這種大規(guī)模重組是由減少O2需求、防止細(xì)胞損傷和保持功能完整性的需要驅(qū)動(dòng)的。這種重組的細(xì)節(jié)取決于許多因素，包括缺氧環(huán)境和缺氧應(yīng)激的程度，以及許多物種、發(fā)育和行為特有的方面。

氧氣感應(yīng)

為了對(duì)氧化狀態(tài)的變化做出充分的反應(yīng)，動(dòng)物需要內(nèi)部的氧傳感機(jī)制。化學(xué)感受器產(chǎn)生的傳出反應(yīng)模式具有特征性:對(duì)循環(huán)的主要影響是心動(dòng)過緩、心輸出量減少和外周血管收縮。然而，自發(fā)呼吸動(dòng)物同時(shí)誘發(fā)的反射性呼吸過度大大改變了這種主要反應(yīng)。當(dāng)允許呼吸時(shí)，這種第二反應(yīng)化學(xué)感受器刺激的特征是心輸出量和心率增加以及外周血流模式的改變。這些變化取決于收縮纖維分布和放電之間的平衡，以及缺氧本身對(duì)血管肌肉張力的局部擴(kuò)張效應(yīng)，這種效應(yīng)由血腦兒茶酚胺改變。大腦和冠狀動(dòng)脈血流量增加，而胃腸和腎臟血流量通常減少(9)。下面我們進(jìn)一步討論了氧傳感過程的細(xì)胞機(jī)制。

急性缺氧:潛水動(dòng)物

大多數(shù)陸地哺乳動(dòng)物，如人類，對(duì)O2水平的急劇變化幾乎沒有耐受性。如果呼吸停止超過3–4分鐘，人就會(huì)窒息。在腦缺氧的15–20秒內(nèi)，人會(huì)失去意識(shí)和有目的的行為、腦電圖活動(dòng)和誘發(fā)腦電圖電位(5，11)。相比之下，抹香鯨(Physeter catodon) (12)和南象海豹(Mironga leonina)(13)，通常潛水到300-600米，可能會(huì)潛水到1000米以上，偶爾會(huì)在水下停留2小時(shí)。戴頭罩的海豹(冠海豹)通常也潛水到300-600米，潛水持續(xù)時(shí)間為5-25分鐘，但是一些個(gè)體專門從事重復(fù)的深度潛水到1000米以上，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)1小時(shí)(14)。甚至像帝企鵝(Aptenodytes forsteri)這樣的鳥類也能潛入500米深處，持續(xù)時(shí)間超過15分鐘。

哺乳動(dòng)物潛水時(shí)，必須立即停止通風(fēng)，以免溺水。因?yàn)樗鼈兊慕M織和細(xì)胞持續(xù)代謝，動(dòng)脈氧含量持續(xù)降低，動(dòng)脈二氧化碳持續(xù)增加(16；圖1)。像鯨魚、海豹、企鵝和鴨子這樣呼吸空氣的動(dòng)物如何在這種會(huì)殺死任何人的條件下生存？

改善氧氣儲(chǔ)存和供應(yīng)

所有潛水哺乳動(dòng)物和鳥類都有更強(qiáng)的氧氣保持能力。O2儲(chǔ)存在血液、肌肉和肺部。

血液中的血紅蛋白

深潛恐懼癥海豹的血細(xì)胞比容(Hct)和血液血紅蛋白濃度([Hb]血液)可能分別超過60%和25g dL-1(16，17)。淺潛水類海豹和小型鯨類動(dòng)物的Hct和[Hb]血液水平似乎略低(17，18)。鴨子和企鵝的Hct和[Hb]血值分別在45–53%和11–20g dL-1之間(19，20)。潛水員的紅細(xì)胞質(zhì)量與潛水能力呈正相關(guān)(21)，但如果血液粘度不增加，就不能維持高Hct。當(dāng)動(dòng)物不潛水時(shí)，海豹通過隔離脾臟中的紅細(xì)胞部分克服了這個(gè)問題(22)。潛水開始時(shí)，這些紅細(xì)胞被釋放到循環(huán)中。Cabanac等人(23)模擬了深潛連帽海豹脾臟的結(jié)構(gòu)和儲(chǔ)血功能，這是一種脾臟特別大的物種。屏氣潛水者的紅細(xì)胞增多癥伴有顯著升高的血漿容量，導(dǎo)致血液容量高達(dá)100–200ml·kg-1(17，20)。因此，潛水員的血液氧儲(chǔ)存量是陸地哺乳動(dòng)物平均值的三到四倍(24)。

潛水鳥類和哺乳動(dòng)物的HB-O2親和力不是特別高(24，25)，這是有道理的，因?yàn)闈撍畡?dòng)物在呼吸時(shí)不會(huì)經(jīng)歷低O2張力。相反，由于血紅蛋白溫度系數(shù)低，特別是波爾系數(shù)高(25)，深潛動(dòng)物可能受益于窒息缺氧期間有效的血紅蛋白O2卸載，這有助于在潛水期間酸中毒發(fā)展時(shí)O2卸載。

肌肉中的肌紅蛋白

單體肌紅蛋白(Mb)分子對(duì)O2具有極高的親和力(P50= 2.5托)，因此用作O2存儲(chǔ)器(26)。但是Mb也促進(jìn)O2從細(xì)胞膜到線粒體的轉(zhuǎn)移(26)并提供抗氧化防御(27)。潛水哺乳動(dòng)物和鳥類的骨骼肌中Mb濃度非常高([Mb])(50-80mg·g-1；17, 24).有記錄以來最高的[Mb]值(94mg g-1)出現(xiàn)在帶帽海豹的游泳肌肉中(28)。淺潛水類海豹、小鯨類動(dòng)物、海獺、海牛和潛水嚙齒動(dòng)物的[Mb]低于深潛水動(dòng)物(17、24、29)，但高于大多數(shù)陸地物種(24)。潛水鳥類也是如此，它們的[Mb]為4-64毫克克-1(19，20，30)。在潛水動(dòng)物的心臟中也發(fā)現(xiàn)了高濃度的甲基溴(28毫克克1)(31)。

肺中的氧氣

潛水哺乳動(dòng)物的通風(fēng)特點(diǎn)是在短暫的浮出水面期間交換高潮氣量(32，33)，使動(dòng)物能夠處理過量的二氧化碳并迅速補(bǔ)充氧氣。深潛哺乳動(dòng)物的肺體積符合陸地物種的異速生長(zhǎng)關(guān)系(17，34，35)。然而，這種動(dòng)物通常在潛水前呼氣(16，33)，這既反映了對(duì)肺氧儲(chǔ)存的不依賴，也反映了在潛水過程中避免減壓病和減少浮力的需要。相比之下，淺潛水物種，如海獺和一些小水獺，肺容量相對(duì)較大(17，34)，因此在潛水過程中嚴(yán)重依賴肺氧儲(chǔ)存(17)。

組織毛細(xì)血管密度

港灣海豹的腦組織比陸地哺乳動(dòng)物(36)有更高的毛細(xì)血管密度，這意味著該物種對(duì)神經(jīng)組織的O2傳導(dǎo)增加。另一方面，港灣海豹的肌肉毛細(xì)血管密度比狗的少1.5-3倍，這可能反映了增加的基于肌肉毛細(xì)血管(Mb)的氧儲(chǔ)存(37)。（這里沒看懂）

氧氣經(jīng)濟(jì)(低代謝)

僅僅增加氧氣儲(chǔ)存不足以讓鯨魚、海豹和企鵝長(zhǎng)時(shí)間潛水。這種適應(yīng)必須得到維持急性缺氧的額外策略的支持。也許應(yīng)對(duì)缺氧最重要的防御策略是低代謝，這一策略最初由Scholander (16)提出，后來由Hochachka等人(21)擴(kuò)展。這個(gè)概念是，動(dòng)物處于低代謝狀態(tài)，以減少其氧需求，避免缺氧的有害影響，包括壞死和凋亡。這種低代謝狀態(tài)可能涉及所有器官系統(tǒng)，因此需要非常緊密地協(xié)調(diào)各種同時(shí)發(fā)生的過程。

復(fù)雜的決策過程

向低代謝狀態(tài)的轉(zhuǎn)變可能是突然的(38，39)。如上所述，在潛水過程中，新陳代謝持續(xù)進(jìn)行，因此血液O2水平持續(xù)下降(圖1)。因此，人們會(huì)假設(shè)大多數(shù)功能會(huì)逐漸受到影響，但情況未必如此。潛水哺乳動(dòng)物以前饋的方式預(yù)測(cè)這些變化。一些器官在早期缺氧，而另一些則長(zhǎng)時(shí)間維持在接近正常的O2水平。要做到這一點(diǎn)，動(dòng)物必須協(xié)調(diào)不同的器官系統(tǒng)和同時(shí)發(fā)生的不同代謝過程。這需要一個(gè)復(fù)雜的多層次決策過程。在整個(gè)缺氧反應(yīng)過程中，機(jī)體必須不斷決定是否必須維持、改變或停止給定的功能。決策過程必須是動(dòng)態(tài)和臨時(shí)的，并且事件的層次結(jié)構(gòu)必須控制這個(gè)過程。對(duì)鯨魚和海豹的研究表明，這一過程并不完全是無意識(shí)的，而是包括涉及大腦高級(jí)區(qū)域的有意識(shí)的決定。

強(qiáng)迫(實(shí)驗(yàn)性)和長(zhǎng)期自然潛水

實(shí)驗(yàn)中，潛水哺乳動(dòng)物，如海豹，被實(shí)驗(yàn)性地壓在水下，這為潛水生理學(xué)提供了第一個(gè)洞見(38)。一個(gè)多世紀(jì)以來，研究人員已經(jīng)知道，習(xí)慣性潛水的動(dòng)物對(duì)強(qiáng)迫潛水會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的心動(dòng)過緩，對(duì)于海豹來說，還會(huì)出現(xiàn)突然的心動(dòng)過緩(38)。受到歐文(40)的發(fā)現(xiàn)的刺激，肖蘭德(16)首先把這個(gè)戲劇性的事件放在了正確的位置上。在一系列優(yōu)雅的實(shí)驗(yàn)中，肖蘭德證明了心動(dòng)過緩是與廣泛的選擇性外周動(dòng)脈收縮相一致的，這確保了大大降低的心輸出量幾乎完全分布到對(duì)O2最敏感的組織(16)(圖2a)。

在所有組織中，大腦無疑是潛水時(shí)最有利于血液供應(yīng)的。但是即使在大腦中，最初的血流量也減少了50%，到潛水結(jié)束時(shí)，血流量逐漸增加到高于預(yù)測(cè)值的水平，或者成為大腦的一部分。大腦不同部位的灌注非常不同，并且隨時(shí)間變化(41)(圖2b)。

在實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)時(shí)間自然潛水中，心肌血流量幾乎瞬間減少，平均僅為海豹預(yù)測(cè)值的10%(圖2c)。冠狀動(dòng)脈血流明顯減少，并經(jīng)常完全停止長(zhǎng)達(dá)45秒(42)。在整個(gè)潛水過程中，心肌乳酸鹽和H+的產(chǎn)量不斷增加，浮出水面后，心肌對(duì)乳酸鹽的吸收會(huì)立即恢復(fù)(43)。海豹心臟之所以能做到這一點(diǎn)，部分是因?yàn)樗鼉?chǔ)存了大量的糖原(44)和耐缺氧的酶系統(tǒng)(21，45)。海豹心臟的低氧耐受性明顯高于那些大體相當(dāng)?shù)男呐K(46，47)。此外，即使在長(zhǎng)時(shí)間潛水期間，心電圖中也沒有左心室缺血性擴(kuò)張或S-T節(jié)段升高的證據(jù)(43)。因此，在潛水期間，海豹似乎保持了心肌功能，冠狀動(dòng)脈血流量的減少與在梗塞的狗心肌中觀察到的相當(dāng)(48)。對(duì)潛水海豹心肌功能的進(jìn)一步研究可能與減少心肌缺血性損傷的治療方法相關(guān)，特別是在人類預(yù)處理效應(yīng)方面。

在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(49)和海豹(50，53)中，腎臟灌注完全停止。此外，Halasz等人(51)證明，封閉的腎臟可以耐受1小時(shí)的溫?zé)?32–34℃)缺血，并且在再灌注后仍然顯示出尿液產(chǎn)生的迅速恢復(fù)。

在長(zhǎng)時(shí)間的實(shí)驗(yàn)性潛水中，骨骼肌的血流也明顯被切斷了(16)。然而，這并不表明所有的骨骼肌都像最初假設(shè)的那樣進(jìn)行厭氧代謝。

最有可能的是，大的靜息肌肉塊，如參與呼吸的肌肉塊，可能依賴于其糖原和氧肌紅蛋白的內(nèi)源性儲(chǔ)存，或者干脆關(guān)閉。然而，積極參與游泳的肌肉最終必須忍受內(nèi)源性氧肌紅蛋白儲(chǔ)存耗盡后的無氧代謝。因此，富含耐缺氧酶系統(tǒng)的肌肉(21，45)很可能是潛水后動(dòng)脈乳酸升高的主要來源(16)。這種乳酸積累是為延長(zhǎng)潛水能力付出的代價(jià)，必須在動(dòng)物再次潛水前被肝臟清除。因此，Kooymanandassociates (33)表明，在威德爾海豹中，水面的恢復(fù)時(shí)間隨著前一次潛水的持續(xù)時(shí)間呈指數(shù)增長(zhǎng)。這具有重要的意義。如果動(dòng)物沉溺于很長(zhǎng)時(shí)間的潛水，那么，矛盾的是，動(dòng)物一天中在水下度過的總時(shí)間低于動(dòng)物在其有氧潛水能力范圍內(nèi)進(jìn)行一系列短時(shí)間潛水的時(shí)間，因此不會(huì)積累乳酸鹽，如下所述。

皮質(zhì)對(duì)心血管功能的影響

隨著20世紀(jì)70年代生物遙測(cè)技術(shù)的引入，很快就清楚了大多數(shù)海豹和鯨魚通常不會(huì)充分利用它們的潛水能力。取而代之的是，他們進(jìn)行一系列的短時(shí)間潛水，在此期間，上述劇烈的心血管調(diào)整可能會(huì)大大減少，或者根本不會(huì)表現(xiàn)出來(39)。這在當(dāng)時(shí)令人困惑。然而，現(xiàn)在普遍認(rèn)為，專業(yè)潛水員對(duì)其心血管系統(tǒng)有皮層(球上)控制，并且能夠根據(jù)每次潛水的挑戰(zhàn)來確定他們的潛水策略(38)。Murdaugh等人(53)報(bào)告了自由潛水海豹的迅速心動(dòng)過緩和低至7次/分鐘的心率，以及預(yù)期浮出水面的心動(dòng)過速。Ridgway等人(54)表明，海獅在空氣中和水下的心動(dòng)過緩反應(yīng)都可以被調(diào)節(jié)。最后，T ompson & Fedak (55)決定性地證明了自由潛水的灰海豹(Halichoerus grypus)表現(xiàn)出驚人的心動(dòng)過緩，而習(xí)慣進(jìn)行一系列短時(shí)間潛水的其他灰海豹?jiǎng)t沒有(圖3)。

這些結(jié)果與海豹可以主動(dòng)決定如何應(yīng)對(duì)缺氧的觀點(diǎn)一致。如果動(dòng)物不能預(yù)測(cè)淹沒的持續(xù)時(shí)間，它的神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)立即激活完整的O2監(jiān)視反應(yīng)，包括強(qiáng)大的、調(diào)節(jié)下降的通路。如果動(dòng)物能預(yù)見到自愿潛水是短暫的，高級(jí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中樞會(huì)抑制這種反應(yīng)。

短距離有氧自然潛水

當(dāng)動(dòng)物決定進(jìn)行一系列短到不能超過動(dòng)物有氧能力的潛水時(shí)，會(huì)發(fā)生什么？

在被廣泛研究的涉水鴨子中，它們通常只把頭浸入水中幾秒鐘，答案是什么也沒有，除了停止呼吸。

這是因?yàn)椤皾撍睍r(shí)間太短，不足以激活外周化學(xué)感受器，當(dāng)激活時(shí)，會(huì)在鴨子的強(qiáng)迫潛水中導(dǎo)致驚人的心血管反應(yīng)(39，56)。

在自由潛水海豹中，心血管反應(yīng)的激活不依賴于外周化學(xué)感受器(57)，而是可變的，并且依賴于諸如預(yù)期潛水持續(xù)時(shí)間和游泳活動(dòng)程度等因素。在很短的潛水中，自主反應(yīng)通常也不會(huì)表達(dá)出來。相反，在接近動(dòng)物有氧能力的潛水中，稍微降低的心率反映了一定程度的外周血管收縮(58)。因?yàn)樵诤笠活悵撍^程中沒有乳酸鹽產(chǎn)生，所以動(dòng)物是完全有氧運(yùn)動(dòng)的。這就提出了這樣的問題:這種輕微的血管收縮和心動(dòng)過緩發(fā)生在哪里，為什么會(huì)發(fā)生，以及如何在不產(chǎn)生乳酸的情況下發(fā)生。我們必須假設(shè)大腦和心臟在這樣的潛水中有足夠的血液供應(yīng)，因?yàn)榧词鼓I臟也有足夠的血液供應(yīng)。為了簡(jiǎn)單起見，忽略了內(nèi)臟和肝臟，剩下骨骼肌，它富含Mb。

因?yàn)镸b的O2含量比Hb高得多，所以在長(zhǎng)時(shí)間潛水過程中，血液和肌肉O2必須保持分離。如果沒有這樣的分離，肌紅蛋白就會(huì)通過耗盡血液中儲(chǔ)存的氧氣來充當(dāng)氧氣的接收器。在短時(shí)間的有氧潛水中，這不是問題，海豹可以不同程度地控制各種肌肉的血液供應(yīng)。在這種情況下，最佳的O2經(jīng)濟(jì)性將通過灌注活躍的游泳肌肉來實(shí)現(xiàn):由于潛水持續(xù)時(shí)間短，它們的Mb將保持完全飽和，這些肌肉將與其他灌注組織競(jìng)爭(zhēng)血液O2存儲(chǔ)。相比之下，對(duì)不活躍肌肉的供應(yīng)，就像那些參與呼吸的肌肉，應(yīng)該從循環(huán)中切斷。這些不活動(dòng)的肌肉將能夠依靠其大量的內(nèi)源性氧肌紅蛋白(59)維持自身，和/或進(jìn)入關(guān)閉狀態(tài)。

使用這種策略，海豹回到水面呼吸，血液中的氧儲(chǔ)存相當(dāng)耗盡，游泳肌肉中的甲基溴充分氧化。盡管不活動(dòng)肌肉的Mb在O2中可能較低，但動(dòng)物避免了乳酸負(fù)荷。因此，這種動(dòng)物可能一整天都繼續(xù)進(jìn)行這樣的短時(shí)間潛水，只在水面短暫停留以進(jìn)行氣體交換。這種策略允許動(dòng)物在大約80%的時(shí)間(13，14)內(nèi)保持在水下，但很少有時(shí)間進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的水下活動(dòng)。

冷卻和低代謝

研究人員根據(jù)對(duì)血液和肌肉氧儲(chǔ)存量的估計(jì)以及動(dòng)物假定的潛水代謝率，計(jì)算出幾種海豹的有氧潛水極限。這樣獲得的數(shù)值經(jīng)常偏離許多種類的海豹(13，14)和企鵝(15)的實(shí)際潛水時(shí)間。這些差異可能部分是由于錯(cuò)誤的計(jì)算，也可能是由于潛水期間局部細(xì)胞關(guān)閉、冷卻和外周血管收縮，從而導(dǎo)致新陳代謝不足。Scholander等人(60)在一篇經(jīng)常被遺忘的論文中報(bào)道了在海豹(物種未命名)的實(shí)驗(yàn)潛水過程中，大腦和直腸溫度下降了2攝氏度。此外，Hill等人(58)發(fā)現(xiàn)，自由潛水的威德爾海豹的主動(dòng)脈溫度在潛水過程中下降，有時(shí)約為2攝氏度，并且冷卻通常在重復(fù)潛水之前開始(圖4b)。在實(shí)驗(yàn)潛水過程中，海豹(61)和鴨子(62)的大腦溫度可以降低大約3攝氏度(圖4a)。

這種能力在海豹中被認(rèn)為是通過對(duì)主要是前鰭(63)的皮膚進(jìn)行生理控制灌注來實(shí)現(xiàn)的，這種能力使冷血液進(jìn)入循環(huán)并冷卻組織。假設(shè)Q10的平均值為2.5，這將減少這些問題的新陳代謝，也將減少約20%的O2消耗。這反過來會(huì)顯著降低氧分壓，并提供細(xì)胞保護(hù)。

然而，在哺乳動(dòng)物中，身體的任何冷卻，特別是大腦的冷卻，通常會(huì)引起劇烈的顫抖，這將損害冷卻。低溫海豹的顫抖反應(yīng)會(huì)發(fā)生什么？最近，Kvadsheim等人(64)表明，低溫帶帽海豹對(duì)(實(shí)驗(yàn)性)潛水的反應(yīng)幾乎是瞬間抑制顫抖。這種產(chǎn)熱閉塞可以冷卻大腦和其他灌注組織，從而降低氧消耗，延長(zhǎng)有氧模式潛水時(shí)間。這在長(zhǎng)時(shí)間潛水時(shí)特別有利，因?yàn)榇竽X是氧氣的主要消耗者。

急性缺氧的細(xì)胞機(jī)制

如上所述，缺氧耐受性是通過復(fù)雜的協(xié)調(diào)、重組和不同器官系統(tǒng)的部分關(guān)閉來實(shí)現(xiàn)的，以減少代謝，同時(shí)保持器官系統(tǒng)功能。這里我們表明，類似的復(fù)雜的協(xié)調(diào)、重組和部分關(guān)閉發(fā)生在細(xì)胞水平。我們的討論強(qiáng)調(diào)了神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)來說，功能重構(gòu)是一個(gè)公認(rèn)的原則(64a)。但這些見解中的許多也可能適用于其他器官。

協(xié)調(diào)低代謝、神經(jīng)保護(hù)和功能完整性

為了耐受缺氧并存活下來，哺乳動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)必須(a)減少新陳代謝，(b)防止細(xì)胞死亡和損傷，以及(c)保持功能的完整性。這篇綜述圍繞一個(gè)關(guān)鍵假設(shè): 在哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)中，這三個(gè)方面——低代謝、神經(jīng)保護(hù)和功能完整性——作為一個(gè)不可分割的單元運(yùn)作。

這一結(jié)論具有重要的后果:盡管越來越多的證據(jù)表明缺氧導(dǎo)致神經(jīng)元系統(tǒng)內(nèi)離子通道的顯著下調(diào)(4，10，65–68)，但單個(gè)神經(jīng)元的缺氧反應(yīng)非常多樣。正如我們?cè)谙旅嬖敿?xì)闡述的，這種異質(zhì)性最好用保持功能完整性的必要性來解釋。離子通道阻滯不能導(dǎo)致整個(gè)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)閉，也不能通過所有細(xì)胞成分進(jìn)入一般的低代謝神經(jīng)保護(hù)狀態(tài)來運(yùn)行網(wǎng)絡(luò)。從生物學(xué)角度來說，海豹不會(huì)從N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)或Ca2+依賴過程的全面停止中獲益。這樣的關(guān)閉會(huì)嚴(yán)重?fù)p害記憶和其他高級(jí)大腦功能。

不幸的是，缺氧研究越來越關(guān)注在缺乏功能背景下對(duì)低代謝和神經(jīng)保護(hù)的理解。盡管研究孤立細(xì)胞中的Ca2+穩(wěn)態(tài)或有氧和無氧代謝是有利的，但我們對(duì)缺氧時(shí)維持網(wǎng)絡(luò)功能的策略的理解是滯后的。這種脫節(jié)可能解釋了為什么預(yù)防缺氧性腦損傷仍然是一個(gè)重大的醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)。我們知道NMDA受體或細(xì)胞內(nèi)Ca2+的激活可能導(dǎo)致壞死和凋亡，但旨在抑制這些機(jī)制的藥物并不太有用，因?yàn)樗鼈円矔?huì)損害功能完整性。正如比克勒(66)指出的，“包括阻止鈣增加在內(nèi)的中風(fēng)治療失敗的(患者)名單特別長(zhǎng)。”

管理代謝成本，同時(shí)保持功能完整性

大多數(shù)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)始終保持持續(xù)的活動(dòng)；它們不能簡(jiǎn)單地關(guān)閉以節(jié)省代謝能量。對(duì)于控制自主功能(如心率或血壓)的網(wǎng)絡(luò)來說尤其如此。但是對(duì)于大多數(shù)哺乳動(dòng)物，特別是潛水哺乳動(dòng)物來說，關(guān)閉控制高級(jí)大腦功能的網(wǎng)絡(luò)是不利的。

維持持續(xù)的活性在代謝上是非常昂貴的，因?yàn)樗c離子梯度的持續(xù)變化有關(guān)(69)。事實(shí)上，神經(jīng)元50%的能量用于維持離子梯度和通量(69)。這種支出依賴于ATP的產(chǎn)生，ATP通常依賴于有氧和無氧代謝(69)。急性缺氧抑制氧化磷酸化，導(dǎo)致ATP水平下降，除非無氧ATP供應(yīng)途徑彌補(bǔ)能量不足(70)。中樞神經(jīng)元無氧糖酵解的能力取決于各種因素，包括葡萄糖供應(yīng)、細(xì)胞內(nèi)條件(如pHi)以及糖酵解酶的活性、表達(dá)水平和類型(71)。海洋哺乳動(dòng)物如威德爾海豹(72)糖酵解能力的增加增強(qiáng)了它們的神經(jīng)元在嚴(yán)重缺氧時(shí)依賴厭氧代謝的能力。威德爾海豹在潛水期間的葡萄糖消耗增加了40%(72)。此外，在有氧糖酵解過程中運(yùn)作更有效的酶，包括M型乳酸脫氫酶(45)，在海豹中含量豐富。

海洋哺乳動(dòng)物糖原含量的增加(44)可能是由于神經(jīng)膠質(zhì)在缺氧狀態(tài)下支持糖酵解的能力增強(qiáng)。在海豚和鯨魚中，星形膠質(zhì)細(xì)胞豐富(10)，這可能是保護(hù)性的，因?yàn)閹缀跛械拇竽X糖原都在這些細(xì)胞中(73)。在陸生哺乳動(dòng)物中，升高的葡萄糖濃度也能保護(hù)其免受缺氧神經(jīng)元(74)和神經(jīng)膠質(zhì)損傷(75)。一些低氧誘導(dǎo)的突觸傳遞變化可以通過有利于無氧代謝的條件來預(yù)防(74)。過氧代謝效率的提高也可能與新生哺乳動(dòng)物耐缺氧能力的提高有關(guān)(10，67，69，76，77)。

雖然高效的厭氧代謝可能會(huì)提高耐缺氧能力，但也會(huì)導(dǎo)致H+濃度增加和pHi降低(16，78)。h+濃度激增對(duì)突觸功能有害(79)。因此，盡管潛水哺乳動(dòng)物的糖酵解能力增強(qiáng)，但這些哺乳動(dòng)物如何在嚴(yán)重缺氧時(shí)保持持續(xù)的新皮質(zhì)活動(dòng)仍然未知。

急性缺氧時(shí)神經(jīng)元反應(yīng)的多樣性

即使在同一個(gè)大腦區(qū)域內(nèi)，單個(gè)神經(jīng)元的缺氧反應(yīng)也可能驚人地不同。海馬和新皮質(zhì)中的神經(jīng)元最初可以去極化然后超極化，或者超極化然后去極化，或者持續(xù)去極化(11，67，80)。藍(lán)斑中的一些神經(jīng)元超極化，而另一些去極化(81)。中腦多巴胺能神經(jīng)元超極化(82)，而紋狀體(83)和丘腦(84)的神經(jīng)元去極化。

任何給定網(wǎng)絡(luò)中細(xì)胞反應(yīng)的多樣性可能是理解缺氧誘導(dǎo)的低代謝和神經(jīng)保護(hù)的關(guān)鍵。為保持功能的完整性，不是所有的神經(jīng)元都可以關(guān)閉，尤其是不能同時(shí)關(guān)閉。一些神經(jīng)元將關(guān)閉以保存代謝能量并避免興奮毒性和細(xì)胞死亡，而另一些神經(jīng)元保持活躍以保存神經(jīng)元功能。活躍和不活躍神經(jīng)元的關(guān)系可以反映給定神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的重要性。一些網(wǎng)絡(luò)可能會(huì)變得沉默，而不會(huì)對(duì)生物體產(chǎn)生不利影響，而另一些網(wǎng)絡(luò)必須保持高百分比的活躍神經(jīng)元，因?yàn)樯矬w不能允許這個(gè)網(wǎng)絡(luò)完全關(guān)閉。

哺乳動(dòng)物的呼吸網(wǎng)絡(luò)就是一個(gè)很好的例子，它是一個(gè)在缺氧時(shí)維持某些神經(jīng)元選擇性關(guān)閉所產(chǎn)生的活性的網(wǎng)絡(luò)。在神經(jīng)元狀態(tài)下(圖5，上圖)，這個(gè)網(wǎng)絡(luò)包含可以內(nèi)在爆發(fā)的神經(jīng)元(所謂的起搏器神經(jīng)元)和通常不會(huì)爆發(fā)的神經(jīng)元(非起搏器神經(jīng)元，在圖5中用I表示)。起搏器神經(jīng)元有兩種不同的類型:(a)基于可能涉及CAN電流的Ca2+機(jī)制爆發(fā)的神經(jīng)元(在圖5中用Ca表示)和(b)依賴持續(xù)Na+電流的起搏器(在圖5中用Na表示)(86)。在缺氧狀態(tài)下，非心臟起搏器超極化，Ca2+依賴性起搏器停止爆裂，而鈉離子依賴性起搏器繼續(xù)爆裂(85–87)(圖5，下圖)。Ca2+依賴性爆發(fā)的關(guān)閉可能具有神經(jīng)保護(hù)作用，因?yàn)镃a2+機(jī)制的激活可能促進(jìn)壞死和凋亡。非起搏器和依賴Ca2+的起搏器的關(guān)閉是低代謝的，因?yàn)檫@些神經(jīng)元構(gòu)成了呼吸神經(jīng)元的大多數(shù)(圖5，下圖)。這種不同的低氧反應(yīng)導(dǎo)致重新配置，可能會(huì)將呼吸輸出從正常呼吸轉(zhuǎn)換為低氧時(shí)的喘息(86，89)(圖5)。

離子電導(dǎo)率。描述所有已知的缺氧誘導(dǎo)的亞細(xì)胞變化超出了本綜述的范圍，本主題在其他地方也有很好的綜述(10，65，66)。這里舉幾個(gè)例子。海馬神經(jīng)元停止動(dòng)作電位的產(chǎn)生，要么是因?yàn)槊黠@的內(nèi)在超極化，要么是因?yàn)槎虝旱拟c離子通道失活(11)。超極化可由激活A(yù)TP敏感的K+電流的ATP下降引起(90)，或由激活Ca2+激活的K+通道的Ca2+上升引起(11，80)。缺氧也可能通過抑制背景雙孔(2P)域鉀離子通道對(duì)鉀離子通道產(chǎn)生相反的作用，并使神經(jīng)元去極化(91)。同樣復(fù)雜的是鈉離子和鈣離子通道的調(diào)制，參考文獻(xiàn)67對(duì)此有更詳細(xì)的描述。缺氧也可以激活(84)或抑制超極化激活的電流(92)。此外，細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷的下降降低了鈉/鉀三磷酸腺苷酶的活性。這反過來導(dǎo)致大量去極化(77，93)，這可能是缺氧發(fā)作后幾秒鐘在人體內(nèi)看到的平坦腦電圖的原因(5)。

這種離子通道調(diào)制的多樣性可能只有在功能環(huán)境中才能理解。同樣，哺乳動(dòng)物的呼吸網(wǎng)絡(luò)就是一個(gè)很好的例子(圖6)。在這個(gè)網(wǎng)絡(luò)中，缺氧抑制了可被認(rèn)為具有神經(jīng)保護(hù)作用的N型Ca2+通道(94)，因?yàn)檫@種抑制減少了Ca2+的流入。然而，鈣離子內(nèi)流的減少導(dǎo)致鈣離子依賴性鉀離子通道的關(guān)閉，這反過來又減少了吸氣爆發(fā)后通常出現(xiàn)的抑制。這種抑制減少導(dǎo)致呼吸活動(dòng)頻率增加(95)(圖6，插圖)。氮型鈣離子通道的早期抑制可能是缺氧誘導(dǎo)增強(qiáng)的基礎(chǔ)，這是缺氧通氣反應(yīng)的一個(gè)關(guān)鍵組成部分。在長(zhǎng)期缺氧期間，KAT Pchannels的開放使呼吸神經(jīng)元超極化，但如上所述，這些神經(jīng)元只有一個(gè)子集(圖6)。一些神經(jīng)元保持活躍，被認(rèn)為產(chǎn)生喘息(86；a . k . T . ryba，J.C. Viemari和J.M. Ramirez，未發(fā)表的意見)。如果KAT Pchannels抑制所有呼吸神經(jīng)元，缺氧時(shí)呼吸將停止。因此，不同類型神經(jīng)元中離子通道的差異調(diào)制在網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)的背景下是適應(yīng)性的。

神經(jīng)系統(tǒng)的重構(gòu):低氧防御的一般原理

基于以上考慮，我們得出結(jié)論，除非考慮神經(jīng)元的功能背景，否則試圖推廣傳遞缺氧耐受性和神經(jīng)保護(hù)的策略可能是徒勞的。離子通道需要以非常多樣的方式改變，以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的網(wǎng)絡(luò)重新配置(圖5、6)。突觸傳遞的差異調(diào)節(jié)也是如此，這是低氧反應(yīng)的一個(gè)同等重要的方面，如參考文獻(xiàn)67中進(jìn)一步討論的。

神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的重構(gòu)以特定于行為、發(fā)育和代謝的方式發(fā)生，以使神經(jīng)系統(tǒng)能夠在缺氧條件下發(fā)揮作用。控制自主功能(如消化、呼吸和心血管控制)的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)必須進(jìn)行不同的重新配置，并通過代謝途徑降低心輸出量、通氣量和消化能力的變化，從而獲得耐缺氧能力。重構(gòu)影響所有神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)，包括那些控制高級(jí)大腦功能的網(wǎng)絡(luò)。如果一只潛水動(dòng)物想在北極之夜在水面下1000米的地方捕捉獵物，它不能犧牲更高的功能。

綜上所述，我們提出哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)通過網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)來適應(yīng)缺氧，旨在滿足耐缺氧的三重任務(wù):低代謝、神經(jīng)保護(hù)和功能完整性。我們的假設(shè)源于傳統(tǒng)的低氧研究，目的是在缺乏功能網(wǎng)絡(luò)考慮的情況下理解低代謝和神經(jīng)保護(hù)。

氧傳感:細(xì)胞機(jī)制

為了充分響應(yīng)氧化狀態(tài)的變化，動(dòng)物需要內(nèi)部的氧傳感機(jī)制(10)。O2傳感通過神經(jīng)元或其他細(xì)胞發(fā)生，這些細(xì)胞在缺氧時(shí)增加其活性。頸動(dòng)脈體中的動(dòng)脈O2感測(cè)化學(xué)受體代表一種外周化學(xué)受體，它對(duì)呼吸驅(qū)動(dòng)和PaO2的調(diào)節(jié)有根本貢獻(xiàn)(96)。缺氧時(shí)，血管球(ⅰ型)細(xì)胞釋放遞質(zhì)，引起附近傳入神經(jīng)末梢去極化。感覺信息隨后被傳遞到調(diào)節(jié)呼吸的腦干神經(jīng)元(96)。轉(zhuǎn)導(dǎo)過程尚不完全清楚，但似乎涉及含血紅素線粒體(如細(xì)胞色素氧化酶)或非線粒體(如NADPH氧化酶)酶對(duì)O2的感知，以及通過血管球細(xì)胞中多種O2敏感的K+[K+(O2)]通道對(duì)K+電流的抑制。這導(dǎo)致這些通道通過Ltype電壓門控Ca2+通道的Ca2+流入去極化(97)。

小阻力肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞是另一種外周化學(xué)受體。它通過收縮對(duì)缺氧做出反應(yīng)，從而產(chǎn)生低氧性肺血管收縮反應(yīng)，將血流轉(zhuǎn)移到通風(fēng)良好的肺泡。它可能是高海拔地區(qū)肺動(dòng)脈高壓的原因(98)。

去神經(jīng)外周化學(xué)受體可消除低氧反應(yīng)以及對(duì)7.3–7.5范圍內(nèi)的H+血濃度變化的反應(yīng)。對(duì)動(dòng)脈CO2的反應(yīng)僅受輕微影響。這樣的損傷實(shí)驗(yàn)表明O2是在外周測(cè)量的，而CO2是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)測(cè)量的。然而，這種解釋可能過于簡(jiǎn)單，也可能是錯(cuò)誤的。外周化學(xué)感覺神經(jīng)元在控制條件下持續(xù)活躍，它們的損傷將降低化學(xué)感覺驅(qū)動(dòng)，這本質(zhì)上向中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出了高氧存在的信號(hào)。因此，在外周化學(xué)去分化后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)接收到混合信息:由中樞化學(xué)敏感神經(jīng)元測(cè)量的外周高氧與缺氧。低氧反應(yīng)可能由于這種錯(cuò)配而變得遲鈍，而不是因?yàn)橥庵芑瘜W(xué)受體提供唯一的O2信息。事實(shí)上，越來越多的證據(jù)表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的多個(gè)位點(diǎn)對(duì)O2敏感，這些化學(xué)敏感反應(yīng)可能激活局部網(wǎng)絡(luò)。中央氧傳感器可以監(jiān)測(cè)大腦氧水平，當(dāng)被激活時(shí)，協(xié)調(diào)整個(gè)有機(jī)體生存所必需的關(guān)鍵功能。一個(gè)很好的例子是起搏器神經(jīng)元的缺氧激活，這可能是產(chǎn)生呼吸網(wǎng)絡(luò)缺氧反應(yīng)的關(guān)鍵(85)(圖5)。

O2傳感器是分布式和通用網(wǎng)絡(luò)的一部分(與充當(dāng)主控制器的少數(shù)外圍傳感器相反)，出于與上述相同的原因，它們可能是自適應(yīng)的:不同神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的缺氧響應(yīng)是異質(zhì)的。異質(zhì)性甚至是促成相同整體行為的網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)的特征。例如，在吸氣過程中，前博津格復(fù)合體(PBC)、舌下神經(jīng)核(十二)和膈神經(jīng)核都被激活。所有這三個(gè)網(wǎng)絡(luò)都有助于呼吸驅(qū)動(dòng)力的初始增強(qiáng)，從而增強(qiáng)對(duì)缺氧的通氣反應(yīng)。然而，對(duì)于三個(gè)網(wǎng)絡(luò)(100)中的每一個(gè)，這種增強(qiáng)具有不同的時(shí)間進(jìn)程和特征。在十二核中，吸氣爆發(fā)的幅度在整個(gè)缺氧過程中被增強(qiáng)和維持。在PBC神經(jīng)元中，吸氣爆發(fā)的頻率增強(qiáng)了，但幅度沒有增強(qiáng)。XII和PBC神經(jīng)元在缺氧時(shí)張力性去極化。然而，XII的強(qiáng)直性去極化比PBC神經(jīng)元明顯得多，并且去極化的時(shí)間過程在PBC和XII中是不同的，這表明低氧反應(yīng)在兩個(gè)核中獨(dú)立產(chǎn)生(100)。因此，神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的缺氧重構(gòu)是由構(gòu)成這些回路組成部分的局部化學(xué)敏感神經(jīng)元產(chǎn)生的嗎？未來的研究將需要闡明這些中樞和外周化學(xué)受體的不同作用。

亞細(xì)胞氧傳感機(jī)制

缺氧誘導(dǎo)因子是一種由缺氧激活的轉(zhuǎn)錄因子蛋白復(fù)合物，在氧傳感中具有關(guān)鍵的分子作用(10，96，97，101)。二聚缺氧誘導(dǎo)因子復(fù)合物由一個(gè)α亞單位和一個(gè)β亞單位組成，有幾種形式。β亞單位(如缺氧誘導(dǎo)因子-1β)是一個(gè)組成型的、與O2無關(guān)的亞單位，而α亞單位(如缺氧誘導(dǎo)因子-1α或其同源物缺氧誘導(dǎo)因子-2α和缺氧誘導(dǎo)因子-3α)受缺氧調(diào)節(jié)。在常氧狀態(tài)下，缺氧誘導(dǎo)因子-α亞單位被馮·希佩爾-朗道腫瘤抑制蛋白(pVHL)結(jié)合，這使得缺氧誘導(dǎo)因子-α容易被蛋白體降解。在缺氧情況下，pVHL與HIF-α的結(jié)合被抑制，單位穩(wěn)定，使HIF-α與HIF-β二聚化，隨后該二聚體與DNA結(jié)合。缺氧誘導(dǎo)因子與其他已鑒定的轉(zhuǎn)錄因子的組合相互作用是缺氧誘導(dǎo)生理重要基因所必需的。缺氧誘導(dǎo)因子激活的結(jié)果因細(xì)胞類型而異。缺氧誘導(dǎo)因子的轉(zhuǎn)錄靶標(biāo)包括數(shù)百個(gè)基因，這些基因參與例如紅細(xì)胞生成、血管生成、血管活性、葡萄糖和能量代謝(葡萄糖攝取、表達(dá)解糖酶)、細(xì)胞增殖和存活以及凋亡(10，101)。古老而保守的缺氧缺血性缺氧耐受性鳥類和哺乳動(dòng)物的作用才剛剛開始出現(xiàn)，因?yàn)檫@類物種中的脫氧核糖核酸和脫氧核糖核酸序列正在產(chǎn)生(102)。

缺氧恢復(fù)時(shí)的細(xì)胞保護(hù)

缺氧/缺血的恢復(fù)可能與急性缺氧本身一樣有害。心源性猝死占美國(guó)所有心血管死亡的一半以上。這些死亡主要?dú)w因于缺血損傷后，即恢復(fù)到明顯正常的狀態(tài)后發(fā)生的心臟驟停(103)。缺氧恢復(fù)后，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度([Ca2+]i)升高到對(duì)心臟和最終對(duì)機(jī)體有害的水平(104)。在[Ca2+]I升高之前，[Na+]i升高，這是由幾種機(jī)制引起的，包括增強(qiáng)的持續(xù)性Na+電流和Na-HCO3共轉(zhuǎn)運(yùn)體活性。細(xì)胞內(nèi)酸化有助于鈉-氫交換劑的增強(qiáng)活化，這增加了[鈉離子]離子，減緩或逆轉(zhuǎn)了鈉-鈣離子交換劑，導(dǎo)致[鈣離子]i (104)的升高。

氧化應(yīng)激的突然增加與缺氧后[Ca2+]iupon恢復(fù)的增加有關(guān)。對(duì)抗氧化應(yīng)激是一個(gè)抗氧化網(wǎng)絡(luò)，包括酶如過氧化氫酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和低分子清除劑如褪黑激素；水溶性谷胱甘肽、尿酸鹽和抗壞血酸鹽；和脂溶性清除劑如α-生育酚(維生素E)。缺血后的再灌注為許多酶氧化反應(yīng)提供了O2as底物，這些酶氧化反應(yīng)產(chǎn)生自由基的程度可能會(huì)使抗氧化系統(tǒng)不堪重負(fù)。這會(huì)導(dǎo)致氧化損傷，如脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)氧化和脫氧核糖核酸損傷。在人類中，活性氧對(duì)心臟缺血和再灌注損傷的發(fā)生至關(guān)重要，導(dǎo)致梗塞、細(xì)胞凋亡和心律失常(105)。潛水哺乳動(dòng)物通常比非潛水哺乳動(dòng)物具有組成性更高的抗氧化能力(106)。

間歇性缺氧的有害和有益影響

潛水哺乳動(dòng)物的日常生活包括O2水平的頻繁和突然變化。因此，這些動(dòng)物必須應(yīng)對(duì)持續(xù)的去氧和復(fù)氧。這種在臨床上觀察到的缺氧模式也可以被描述為間歇性缺氧。在阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)中，間歇性氣道阻塞每小時(shí)可發(fā)生60次以上，導(dǎo)致Hb水平顯著降低。這些事件不僅與缺氧有關(guān)，還與高碳酸血癥有關(guān)。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者出現(xiàn)與局部灰質(zhì)缺失、循環(huán)性市場(chǎng)應(yīng)激增加和炎癥相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知缺陷(67，107)。慢性間歇性低氧血癥會(huì)導(dǎo)致肺血管重塑和肺動(dòng)脈高壓(108)，并引起海馬神經(jīng)元持續(xù)的過度興奮，包括激活L型Ca2+通道和NMDA受體(109)。海豹如何避免這些有害影響仍然是一個(gè)謎，從海豹身上吸取的教訓(xùn)可能具有重要的臨床意義。

間歇性缺氧的方案也有有益的影響。間歇性缺氧在急性心肌缺血中具有抗心律失常作用(110)，并產(chǎn)生呼吸活動(dòng)的長(zhǎng)期增加(111，112)。短暫的低氧暴露(低氧預(yù)適應(yīng))可以將低氧耐受性傳遞給各種器官，包括神經(jīng)系統(tǒng)、肝、肺、腎和骨骼肌。許多研究調(diào)查了預(yù)處理的細(xì)胞和分子機(jī)制(例如，10，67，113)。事實(shí)上，缺血預(yù)處理的有益效果現(xiàn)在已經(jīng)在臨床上用于心臟外科手術(shù)(114)。潛水動(dòng)物通常會(huì)對(duì)它們的心臟和其他器官進(jìn)行預(yù)處理。因此，預(yù)處理機(jī)制可能對(duì)潛水動(dòng)物的低氧耐受性有很大貢獻(xiàn)。

冬眠:極度低代謝的產(chǎn)生

由光周期決定的低代謝狀態(tài)使冬眠者能夠在食物短缺的情況下生存。冬眠的一個(gè)標(biāo)志是身體核心溫度(Tb)的高度調(diào)節(jié)下降，隨后通過自主體溫調(diào)節(jié)來防御(115–118)。由于尚不清楚的原因，冬眠的嚙齒動(dòng)物在深度冬眠期間會(huì)間歇性地經(jīng)歷快速、短暫和能量消耗高的蘇醒，恢復(fù)到體溫正常的代謝率和體溫(115，117，119)(圖7)。

小冬眠者通常在常氧狀態(tài)下進(jìn)入冬眠(119)。在Tb顯著下降之前，代謝率、心輸出量和通氣量突然下降(115、118、120、121)，而外周血管收縮減少了流向大多數(shù)組織的血流(118)。與此同時(shí)，血紅蛋白-氧親和力的增加促進(jìn)了低PO2時(shí)血液中O2的結(jié)合。高血紅蛋白含量部分是由于2，3-DPG的紅細(xì)胞濃度降低，部分是由于結(jié)核(122)減少。相反，O2親和力隨著覺醒期間Tb的增加而下降。在一些但不是全部物種中，Hb和骨骼肌Mb的血液濃度在準(zhǔn)備冬眠時(shí)也會(huì)增加到超過非冬眠動(dòng)物的水平。這些適應(yīng)增強(qiáng)了血液中氧的吸收能力，并可能提高了喚醒過程中肌細(xì)胞對(duì)氧的吸收(122，123)。

由于低代謝狀態(tài)、肌肉和心臟活動(dòng)減少以及熱力學(xué)(Q10)效應(yīng)的綜合影響，O2消耗下降到低于體溫靜止水平的5%(117，119)。因此，盡管呼吸暫停和血氧飽和度暫時(shí)下降到接近10毫米汞柱，大多數(shù)冬眠者可能只經(jīng)歷輕度缺氧或沒有缺氧(121)。事實(shí)上，冬眠的北極地松鼠表現(xiàn)出高平均Pa O2(80-130毫米汞柱)、低血漿乳酸鹽和低腦水平的HIF-1α和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)，一種細(xì)胞應(yīng)激的標(biāo)志(124)。

在冬眠期間，覺醒是重置體內(nèi)平衡機(jī)制所必需的嗎？

以上部分表明冬眠的哺乳動(dòng)物通過使用與潛水哺乳動(dòng)物相似的策略來避免缺氧狀況。冬眠的哺乳動(dòng)物比任何其他哺乳動(dòng)物經(jīng)歷了更極端的低代謝狀態(tài):它們變得不動(dòng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性大大降低。然而，達(dá)到極端的低代謝大腦狀態(tài)并不是一件小事。

持續(xù)的新皮質(zhì)活動(dòng)是所有正常大腦狀態(tài)的特征，如清醒和睡眠。這些大腦狀態(tài)沒有一個(gè)是以低代謝為特征的。快速眼動(dòng)睡眠期間的大腦氧代謝與清醒時(shí)一樣高(125)，從清醒到睡眠的過渡期間，大腦代謝率甚至可能增加(126)。因此，潛水哺乳動(dòng)物不能通過睡覺來獲得代謝優(yōu)勢(shì)。在海洋哺乳動(dòng)物中，只用一半大腦睡覺是一個(gè)迷人的現(xiàn)象(127)。然而這種睡眠行為并沒有傳遞出明顯的代謝優(yōu)勢(shì)。對(duì)海豹的直接測(cè)量表明，慢波睡眠期間的氧消耗與清醒期間沒有顯著差異(128)。

因此，為了實(shí)現(xiàn)低代謝，冬眠的哺乳動(dòng)物不得不發(fā)展出一種與任何哺乳動(dòng)物的清醒或睡眠狀態(tài)都非常不同的大腦狀態(tài)。在冬眠期間，腦電圖顯示為等電點(diǎn)，腦血流量只有正常的10%，但動(dòng)物沒有表現(xiàn)出神經(jīng)病理學(xué)(129)。大腦并沒有完全關(guān)閉。海馬、隔膜和下丘腦在低于其他結(jié)構(gòu)的腦電圖變得等電點(diǎn)的溫度下保持周期性腦電圖(130)。

許多與這種低代謝大腦狀態(tài)相關(guān)的問題尚未解決。在非冬眠的哺乳動(dòng)物中，依賴活動(dòng)的穩(wěn)態(tài)機(jī)制持續(xù)調(diào)節(jié)新皮質(zhì)和海馬的突觸和固有膜特性，并可能影響大腦(131)。活性降低通過AMPA受體的突觸后插入增強(qiáng)谷氨酸能突觸傳遞(131)。神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的沉默不僅改變突觸連接，而且改變固有的膜特性；沉默一個(gè)大腦區(qū)域可能引起導(dǎo)致癲癇的穩(wěn)態(tài)變化(132)。

這提出了一個(gè)有趣的問題:冬眠的動(dòng)物如何在沒有觸發(fā)癲癇發(fā)作的觸覺穩(wěn)態(tài)反應(yīng)的情況下抑制新皮質(zhì)活動(dòng)？低腦溫是否足以啟動(dòng)這些穩(wěn)態(tài)機(jī)制？冬眠的小型哺乳動(dòng)物頻繁的覺醒可能是周期性重置穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)所必需的嗎？有人假設(shè)覺醒是睡眠穩(wěn)態(tài)所必需的，但這一假設(shè)沒有得到實(shí)驗(yàn)支持(117)。未來的研究將是必要的，以理解這些非常重要的問題，并更好地理解身體冷卻的后果(121)。

高代謝和對(duì)細(xì)胞保護(hù)的最大化

雖然冬眠的哺乳動(dòng)物為什么會(huì)周期性地蘇醒仍不清楚，但這些蘇醒(圖7)伴隨著巨大的代價(jià)。在這些強(qiáng)烈的覺醒過程中，冬眠的哺乳動(dòng)物會(huì)遇到缺氧和氧化應(yīng)激(121，124)。代謝率增加10-100倍最初是由大量交感神經(jīng)激活非分泌性產(chǎn)熱引起的，非分泌性產(chǎn)熱基于豐富的胸部和肩胛間棕色脂肪組織(BAT)。代謝率隨后通過肌肉顫抖進(jìn)一步增加，這可能僅在2–3小時(shí)內(nèi)將Tbt升高至體溫水平(115，119)。代謝率的增加伴隨著通氣和心率的快速上升，隨后是進(jìn)行性血管擴(kuò)張(115，118，124)。在覺醒高峰期，組織O2需求，尤其是BAT和顫抖的骨骼肌，幾乎呈指數(shù)增長(zhǎng)。

在覺醒高峰期，冬眠的哺乳動(dòng)物會(huì)失去一些低溫保護(hù)。盡管伴隨著通氣量和心輸出量的增加，O2供應(yīng)和需求之間的不匹配變得不可避免。北極地松鼠的Pa O2值有時(shí)會(huì)降至10毫米汞柱以下，導(dǎo)致一些組織缺氧(121，124)。大腦中缺氧誘導(dǎo)因子-1α的水平增加(124)，尿酸鹽的血漿水平也增加(120)，尿酸鹽是活性氧產(chǎn)生的標(biāo)志。然而，出乎意料的是，細(xì)胞壓力的程度似乎不大。血漿乳酸和腦iNOS水平與冬眠水平相比保持不變(115, 121, 124)。

冬眠者表現(xiàn)出各種其他適應(yīng)機(jī)制。這些動(dòng)物表現(xiàn)出膜相關(guān)的保護(hù)機(jī)制，包括離子通道阻滯(133)。冬眠倉鼠的海馬切片顯示出比活躍動(dòng)物更少的NMDA誘導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流(134)。正如Dave等人(133)提出的，冬眠者也可能受益于冬眠和覺醒早期由低Pa O2/高Pa O2引起的預(yù)處理效應(yīng)。

應(yīng)對(duì)慢性缺氧

患有慢性缺氧的動(dòng)物的情況與適應(yīng)急性但短暫缺氧的動(dòng)物非常不同。前者動(dòng)物不能指望它們的環(huán)境會(huì)變得正常。因此，開發(fā)大的氧儲(chǔ)存庫，假設(shè)極端的低代謝狀態(tài)，并損害行為功能不是長(zhǎng)期的選擇。哺乳動(dòng)物應(yīng)對(duì)慢性缺氧的主要策略包括改善氧的親和力和供給特性，這創(chuàng)造了一個(gè)良好氧化的內(nèi)部環(huán)境。然而，環(huán)境和代謝的變化，例如在劇烈運(yùn)動(dòng)中，會(huì)使這些哺乳動(dòng)物進(jìn)入急性缺氧狀態(tài)，這與其他耐缺氧動(dòng)物的情況沒有太大區(qū)別。因此，適應(yīng)慢性和急性缺氧條件的哺乳動(dòng)物有許多相同的策略。

穴居動(dòng)物

一些哺乳動(dòng)物，如失明的地下鼴鼠，生活在地下洞穴中，那里的二氧化碳含量可能降至50毫米汞柱或更低(135)。事實(shí)上，鼴鼠在40毫米汞柱的二氧化碳(珠穆朗瑪峰的二氧化碳水平以下)和100毫米汞柱的二氧化碳(136)下保持活躍。實(shí)驗(yàn)中，鼴鼠暴露在20毫米汞柱的氧化鉛中長(zhǎng)達(dá)11小時(shí)，沒有表現(xiàn)出有害影響，而白老鼠(褐家鼠)在2.5小時(shí)后死亡(137)。

慢性低氧環(huán)境迫使鼴鼠依靠廣泛的適應(yīng)能力從環(huán)境中盡可能多地提取氧氣。這些動(dòng)物通過更大的肺泡表面和更高的肺毛細(xì)血管化獲得增強(qiáng)的肺O2擴(kuò)散能力，這改善了肺O2攝取(138)。低水平的紅細(xì)胞2，3-DPG隨著缺氧暴露(139)而進(jìn)一步下降，增加了血紅蛋白-O2的親和力。因此，在大鼠中，動(dòng)脈血液被低得多的O2飽和(139)。對(duì)于陸生哺乳動(dòng)物，鼴鼠的Hct水平和血液Hb含量處于較高范圍(140)。Arieli & Nevo (141)證明了Hct水平和鼴鼠處理缺氧應(yīng)激的能力之間的正相關(guān)。

（Hct為血細(xì)胞比容）

鼴鼠的骨骼肌和心肌毛細(xì)血管密度高，骨骼肌Mb水平高三倍(138)。缺氧誘導(dǎo)因子-1α (142)的水平在鼴鼠肌肉中組成性地高，并且在暴露于急性缺氧后保持不變。因此，即使在急性缺氧期間，鼴鼠肌肉也可以維持足夠的氧供應(yīng)(137，142)。

即使在常氧條件下，鼴鼠也是低代謝的，并且在低至4.6%的O2濃度下也是如此。低P O2時(shí)，運(yùn)動(dòng)鼴鼠的最大攝氧量高于大白鼠(138)。在靜息常氧條件下，鼴鼠的心率低于基于身體大小的預(yù)期，但在缺氧情況下，心率幾乎增加到白老鼠的兩倍(139)。因此，鼴鼠一生中的大部分時(shí)間都保持慢性低代謝狀態(tài)。盡管P O2較低，但它們可以顯著增加與體力活動(dòng)相關(guān)的有氧代謝。

高海拔地區(qū)的鳥類和哺乳動(dòng)物

因?yàn)镻 O2隨著海拔的升高而下降，暴露在高海拔會(huì)引發(fā)未適應(yīng)氣候的人的缺氧反應(yīng)。通過頸動(dòng)脈體介導(dǎo)的過度通氣增加肺O2攝取(96，97)。O2由于心輸出量增加(9)和隨后紅細(xì)胞和血紅蛋白含量逐漸增加(143)，對(duì)組織的毒性增強(qiáng)，這是由缺氧誘導(dǎo)因子-1介導(dǎo)的促紅細(xì)胞生成素增加引起的(144)。由于2，3-DPG (145，146)的形成增加，導(dǎo)致Hb-O2豐度降低，O2豐度進(jìn)一步提高。雖然這些低氧反應(yīng)看起來是合適的，但它們部分是不適應(yīng)的: 大的過度換氣反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生低碳酸血癥和酸堿平衡紊亂的狀態(tài)(145)。缺氧通過小肺動(dòng)脈(98，145)的收縮觸發(fā)肺動(dòng)脈高壓，而紅細(xì)胞增多癥增加血液粘度，從而給心臟帶來額外負(fù)擔(dān)(145)。

不足為奇的是，這些急性的表型反應(yīng)與幾種鳥類和哺乳動(dòng)物表現(xiàn)出的很大程度上的基因型適應(yīng)性不同，這些鳥類和哺乳動(dòng)物長(zhǎng)期生活在高海拔地區(qū)，幾乎沒有缺氧應(yīng)激的跡象(143，147)。在任何低氧挑戰(zhàn)水平下，與低地居民(6，145，146，148)相比，這種動(dòng)物的過度換氣反應(yīng)通常減弱。低氧誘導(dǎo)的肺血管收縮反應(yīng)也在高海拔地區(qū)減弱(98，145)，而高海拔地區(qū)的肺表現(xiàn)出較高的O2擴(kuò)散能力(145，149)。由于紅細(xì)胞2，3-DPG水平較低(145，146)，對(duì)2，3-二磷酸和其他有機(jī)磷酸鹽的敏感性降低，以及血紅蛋白結(jié)構(gòu)的特異性突變(145)，它們通常具有較高而不是較低的血紅蛋白-O2親和力(6，145，150，151)。他們還維持低至中度[Hb]血(13–15g dL-1)和Hct水平(35–47%)(145，148，151)，缺氧誘導(dǎo)的紅細(xì)胞生成似乎減弱(6，143，148，151)。在最佳血紅蛋白濃度(145)下，這種策略平衡了高O2吸收能力的優(yōu)點(diǎn)和高血液粘度水平的缺點(diǎn)。一些生活在高海拔地區(qū)的鳥類和哺乳動(dòng)物也可能增加了肌肉毛細(xì)血管化(145，150)和升高的骨骼肌Mb濃度(151)，從而進(jìn)一步促進(jìn)了有效的細(xì)胞O2攝取。

代謝方面，居住在高海拔地區(qū)的人表現(xiàn)出比居住在海平面的人更低的最大有氧和糖酵解工作能力，但是工作能力受高原急性缺氧的影響比低地居民小得多。因此，與居住在低地的人相比，居住在高地的人在運(yùn)動(dòng)中積累較少的乳酸鹽，并且在次最大工作條件下表現(xiàn)出改善的耐力。關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，一些高海拔居民可能采用輕度低代謝策略作為缺氧防御策略(152)。

一些鳥類對(duì)高空暴露的驚人耐受性值得特別關(guān)注。例如，棒頭鵝(安瑟印度鵝)和魯佩爾的灰雁(Gyps rueppellii)都可以在9，000-11，000米的高度(150)飛行，在這個(gè)高度下，它們的Pa O2可能不會(huì)超過30-35毫米汞柱，這將導(dǎo)致未適應(yīng)氣候的人失去知覺和死亡。如上所述，這種不尋常的耐缺氧性部分是由于各種適應(yīng)。但它也存在于鳥類肺的支氣管旁橫流循環(huán)中，這種循環(huán)比肺泡哺乳動(dòng)物肺(150，153)具有更高的O2交換效率。最重要的是，鳥類對(duì)低碳酸血癥的耐受性特別高，這解釋了這些鳥類對(duì)缺氧的耐受性很高。在缺氧和低碳酸血癥期間，哺乳動(dòng)物的腦血流量減少，但鳥類的腦血流量增加許多倍(150，153)。

慢性缺氧對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和頸動(dòng)脈體的影響

慢性缺氧不僅發(fā)生在高海拔或地下洞穴，也發(fā)生在常氧環(huán)境中，例如，由于血流不足(腦血管出血、腦腫瘤、血管阻塞、心臟驟停或旁路手術(shù))或呼吸功能障礙(氣道阻塞、哮喘、肺氣腫、肺功能障礙或神經(jīng)控制失敗)。因此，臨床上對(duì)了解慢性缺氧相對(duì)于急性缺氧的影響很感興趣。慢性低氧條件通常導(dǎo)致蛋白質(zhì)表達(dá)(154)和基因表達(dá)，它們似乎受HIF-1的激活控制。慢性缺氧上調(diào)糖酵解和相關(guān)酶，如乳酸脫氫酶、丙酮酸激酶和己糖激酶，但不上調(diào)非糖酵解酶，如脂肪酰基輔酶a合成酶、細(xì)胞漿酶和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(67)。慢性缺氧也會(huì)改變各種鈣離子、鉀離子和鈉離子通道的表達(dá)(67)。

在頸動(dòng)脈體中，慢性缺氧誘導(dǎo)類似的變化，導(dǎo)致例如HIF1α上調(diào)。這些變化在暴露后幾分鐘內(nèi)開始，但會(huì)發(fā)展到慢性暴露導(dǎo)致頸動(dòng)脈體的形態(tài)和生化變化，如細(xì)胞增大、兒茶酚胺水平升高和細(xì)胞外觀改變。長(zhǎng)期適應(yīng)的頸動(dòng)脈體顯示出對(duì)O2壓力變化的增強(qiáng)的響應(yīng)性(155)。

Conclusions

缺氧耐受性是通過整合(a)新陳代謝的減少，(b)對(duì)缺氧細(xì)胞死亡和損傷的保護(hù)，以及(c)功能完整性的維持來實(shí)現(xiàn)的。許多研究致力于在缺乏功能考慮的情況下理解低代謝和細(xì)胞保護(hù)背后的分子機(jī)制。這種相當(dāng)有限的方法可能不足以在臨床上開發(fā)預(yù)防缺氧損傷的新策略。這篇關(guān)于細(xì)胞和系統(tǒng)水平對(duì)缺氧適應(yīng)的綜述表明，低代謝和細(xì)胞保護(hù)不是通過任何一種分子機(jī)制實(shí)現(xiàn)的。相反，低代謝和細(xì)胞保護(hù)是通過所有器官系統(tǒng)和網(wǎng)絡(luò)及其潛在的細(xì)胞和亞細(xì)胞成分的重新配置而發(fā)生的。

這種重新配置導(dǎo)致了一種低代謝和保護(hù)狀態(tài)，這種狀態(tài)與常氧狀態(tài)下的機(jī)體狀態(tài)非常不同，其特征是非常多樣的細(xì)胞和亞細(xì)胞變化。一些但不是所有的細(xì)胞成分可能表現(xiàn)出離子通道阻滯。一些細(xì)胞是低代謝的，而另一些細(xì)胞保持高代謝狀態(tài)以維持功能的完整性。這一結(jié)論具有重要的臨床意義。為了防止缺氧和防止缺氧損傷，模擬自然的低代謝系統(tǒng)水平狀態(tài)將是很重要的。這與試圖找到一個(gè)能統(tǒng)一影響生物體所有細(xì)胞的特定分子靶標(biāo)是截然不同的目標(biāo)。

因此，未來缺氧研究的挑戰(zhàn)是探索將器官或細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)重新配置為低代謝狀態(tài)的細(xì)胞機(jī)制和條件。習(xí)慣性缺氧暴露的動(dòng)物，如潛水、穴居和冬眠的動(dòng)物，知道自己的缺氧代謝狀態(tài)，我們的任務(wù)應(yīng)該是跟隨它們的腳步。

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