New categorization of immunotherapies
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惡性腫瘤(癌癥)是對人類健康的重大威脅，目前主流的治療方法有手術、放療、化療和靶向治療。外科手術切除，通常無法徹底根除腫瘤細胞；放化療雖然可以有效治療多種腫瘤，但選擇性較差，但對正常細胞也有較大傷害；2001年格列衛(Gleevec)的上市拉開了腫瘤靶向治療時代的序幕，但靶向藥物需多次給藥，成本貴，治療范圍狹窄，易產生耐藥性。
腫瘤是正常細胞經過突變積累后，能夠在體內不斷增殖和遷移的一種細胞惡變產物。雖然健康機體有免疫系統保護，但少量腫瘤細胞通過各種免疫抑制機制躲避免疫系統的監視或者使免疫細胞失活，待腫瘤生長至一定程度，就超越了免疫應答的能力，因此導致癌癥的發生。針對這個機制，我們可以應用藥物使腫瘤細胞能夠被免疫系統發現，或者重新激活免疫細胞。這些措施都可以使免疫系統發現并殺滅腫瘤細胞。
這種通過重新啟動并維持免疫系統對腫瘤細胞的識別和殺傷，恢復機體正常的免疫應答，從而控制與清除腫瘤的療法被稱為免疫療法(immunotherapy)，研究此類療法的領域被稱為腫瘤免疫學(immune-oncology)，這是近十年間腫瘤治療領域的最大突破。一些免疫療法已經能夠成功治愈一些以前無法治療的癌種。因此，免疫療法能夠帶來巨額利潤，代表藥物Opdivo和Keytruda的2022年銷售額預計將超百億美元。
腫瘤免疫療法的研究是一個漫長的過程，在1980年代，Steven Rosenberg團隊使用LAK(lymphokine-activated killer)細胞與大劑量IL-2聯合治療某些腫瘤，這是癌癥“過繼細胞療法(adoptive cell therapy, ACT)”的首個成功案例。到1990年代，James Allison發現了免疫系統的自然抑制機制，他的發現為BMS的CTLA-4單抗Yervoy(ipilimumab)的成功開發并上市奠定了基礎。1997年，第一個腫瘤靶向單抗Rituxan(rituximab)獲得FDA批準。免疫療法的發展經歷了20世紀的狂熱期和質疑期，在21世實際進入了復蘇期。2010年，FDA批準了首個治療前列腺癌的腫瘤疫苗Provenge。2011年，Yervoy被FDA批準用于治療黑色素瘤。2015年，Amgen(安進)上市了全球首個溶瘤病毒產品T-VEC。2017年8月，全球首個CAR-T細胞療法Kymriah獲得FDA批準。
關于腫瘤免疫療法的分類比較混亂，發表于Nature的某篇綜述(Nat Rev Clin Oncol. 2016 May; 13(5): 273–290)只分為3類：免疫調節單抗、CAR-T療法、聯合治療。國內某產業研究媒體認為按照技術分類分為4類：非特異性免疫刺激(IL-2, IFNα)、治療性腫瘤疫苗(BiovaxTD, Provenge)、免疫檢查點單抗(ipilimumab, nivolumab)和過繼細胞免疫治療(CTL-019)。位于美國紐約的癌癥研究所(Cancer Research Institute, CRI)則按治療類型分為了7類：monoclonal antibodies(單克隆抗體)、oncolytic virus immunotherapy(溶瘤病毒免疫療法)、checkpoint inhibitors/immune modulators(免疫檢查點抑制劑/免疫調節劑)、adoptive T cell transfer(過繼T細胞轉移)、therapeutic cancer vaccines(腫瘤治療性疫苗)、cytokines(細胞因子)和adjuvant immunotherapy(輔助免疫療法)，詳情如table 2所示。CRI的分類相對完善，但仍然不夠全面、準確和細致。
根據(重新)激活自體免疫系統對抗腫瘤細胞的能力，腫瘤免疫療法一般可分為“被動”和“主動”療法。從這個出發點，腫瘤靶向單抗和過繼轉移的T細胞屬于被動形式的免疫療法，因為它們具有內在的抗腫瘤活性。相反地，抗癌疫苗和檢查點抑制劑只有在自體免疫系統參與下才能發揮出抗癌作用，顯然屬于主動免疫療法。腫瘤免疫療法的另外一種分類方法是基于抗原特異性。腫瘤靶向單抗廣泛被認為是抗原特異性干預，而免疫刺激細胞因子或檢查點阻斷劑則激活特異性不明的抗癌免疫應答。
被動免疫療法(Passive immunotherapy)
1.?腫瘤靶向單抗(Tumor-targeting mAbs)
此類是腫瘤免疫療法中表征最好的，也許是臨床應用最廣泛的，可細分如下幾類。
（1）特異地改變腫瘤細胞表面表達的受體的信號傳導功能；
（2）結合并且中和腫瘤細胞或腫瘤病灶的基質成份產生的營養信號；
（3）通過癌細胞表達的“腫瘤相關抗原”(tumor-associated antigen, TAA)選擇性地識別癌細胞。
腫瘤靶向單抗存在至少5種功能性不同的變體。
（i）裸單抗，抑制腫瘤細胞生存或者進展所要求的信號通路，但不影響對應的正常細胞，例如EGFR特異性單抗cetuximab，可用于治療頭頸部癌和結直腸癌。
（ii）裸單抗，激活表達于腫瘤細胞表面的潛在致死性受體，但不影響對應的正常細胞，如tigatuzumab靶向TNFRSF10B(TRAILR2, DR5)，目前處于臨床試驗階段。
（iii）免疫偶聯物(immune conjugates)，TAA特異性單抗與細胞毒素或者放射性核酸偶聯，如gemtuzumab ozogamicin，anti-CD33 calicheamicin conjugate，用于治療AML。
（iv）裸TAA特異性單抗可調理癌細胞并且激活抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用(ADCC)、抗體依賴性細胞吞噬(ADCP)、和補體依賴性細胞毒作用(CDC)，如CD20特異性單抗rituximab，可用于治療CLL和NHL。
（v）“雙特異性T細胞銜接器”(BiTEs)，包含兩條來自不同單抗的單鏈可變區片段(scFv)，一條靶向TAA，一條靶向T細胞表面抗原，如blinatumomab, CD19/CD3 BiTE，被批準用于治療費城染色體陰性的前體B細胞急性淋巴性白血病。
后兩種(iv, v) 單抗，調理性單抗和BiTEs的治療活性顯然依賴于自體免疫系統，其實這些分子應該被視為主動免疫療法，此處為了方便，把它們放在腫瘤靶向單抗下進行介紹。前兩類(i, ii)單抗天然具有內在的抗腫瘤活性，并且長期以來被視為被動免疫療法。然而，不斷增長的證據表明這些分子的實際抗腫瘤潛能不僅簡單第反映在直接腫瘤抑制活性，而且涉及抗癌免疫應答的活化。Cetuximab不僅抑制EGF信號傳遞，也促進ADCC，并且介導免疫刺激作用。類似地，bevacizumab不僅表現出抗血管生成作用，也促進B和T淋巴細胞的腫瘤滲透，同時抑制CD4+/CD25+/FOXP3+調節性T細胞(Treg)。
2.???過繼細胞轉移(Adoptive cell transfer, ACT)
指的是基于細胞特殊變體的腫瘤免疫療法，通常涉及下列步驟：
（1）收集循環或者腫瘤滲透淋巴細胞；
（2）體外選擇/修飾/擴容/活化；
（3）回輸給患者，通常在淋巴細胞清除預處理之后，并且與免疫刺激試劑聯用。
基因工程可改造周邊血液淋巴細胞(peripheral blood lymphocytes, PBLs)，使其具有獨特的抗原特異性，增加的體內增殖潛能和持久性，改善的分泌特性，提升的腫瘤滲透能力和更優的細胞毒作用。PBLs的特異性可在輸注之前通過基因修飾來表達以下蛋白。
（i）TAA特異性T細胞受體(T-cell receptor, TCR)，如在研的Medigene公司的MDG1011；
（ii）嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor, CAR)，一種跨膜蛋白，包含免疫球蛋白TAA結合域，和一個或多個免疫刺激域連接。這使得T細胞不需要MHC就能識別表達TAA的細胞。如已上市的抗CD19 CAR-T細胞產品，諾華的Kymriah (tisagenlecleucel,CTL019) 和吉利德的Yescarta (axicabtagene ciloleucel, KTE-C19)。
因為輸注的T細胞具有內在的抗腫瘤活性，ACT通常被認為是被動免疫療法，但是，過繼轉移T細胞的生存、擴容、遷移和細胞毒活性依賴于多種細胞因子，其中一些是由自體免疫系統提供的。現有的ACT程序的確涉及給予外源性白介素，包括IL-2, IL-15或IL-21，這些刺激細胞因子級聯(cytokine cascade)以維持過繼轉移細胞的生存和活性。
3.?溶瘤病毒(Oncolytic viruses)
指的是非致病性病毒株特異性第感染癌細胞，并引發其死亡。溶瘤病毒的抗腫瘤潛能可以是先天的或者簡單來源于所謂的細胞病變作用，即復制性的病毒感染導致的致死量的細胞代謝。另外一種病毒介導的溶瘤活性是由于(內源或外源)基因產物對宿主細胞潛在致死。基因工程成功地使溶瘤病毒具有多種優良特性，包含下列序列編碼。
（1）將無害前藥轉化為細胞毒試劑的酶；
（2）僅引發癌細胞致死信號級聯的蛋白；
（3）靶向腫瘤細胞強烈需要的因子的短發夾RNA。
上海三維生物技術早在2006年就獲批了重組人5型腺病毒注射液(安柯瑞，Oncorine，H101)，用于治療頭頸癌、肝癌、胰腺癌等，然而并未上市。2015年Amgen上市了Talimogene laherparepvec (T-VEC)，使用基因工程皰疹病毒，瘤內注射治療黑色素瘤。它可直接殺死癌細胞，并且刺激免疫應答。
因為溶瘤病毒具有內在的抗腫瘤活性，他們一般被視為被動免疫療法。此外，一些固有和獲得性免疫的作用因子限制了溶瘤療法的療效，因為它們在病毒粒子到達腫瘤病灶之前已被它們中和。積累的臨床前和臨床證據表明溶瘤病毒的治療活性很大一部分來自于在一個免疫刺激的前提下，當它們促進TAA釋放時引發腫瘤靶向免疫應答的能力。因此，溶瘤病毒被改造成驅動表達共刺激受體或者免疫刺激細胞因子/趨化因子，與未改造病毒相比，它們介導更優的抗腫瘤作用。
主動免疫療法(Active immunotherapy)
4.?基于樹突細胞的免疫療法(DC-based immunotherapies)
在基于(通常是自體)樹突細胞(dentritic cells, DCs)的腫瘤免疫療法領域，科學家曾投入了大量精力，大量的臨床前和臨床研究反映了DC在固有和獲得性免疫交界所占據的關鍵位置，及一些DC子集引導堅實的治療相關的抗癌免疫應答。基于樹突細胞免疫療法通常涉及分離患者或者捐贈者衍生的循環血單核細胞，于體外在促進DC成熟的試劑存在下，如GM-CSF，促進DC放大/分化。自體DC在經過暴露于TAA源之后回輸患者，包含下列TAA
（1）TAA衍生多肽；
（2）編碼一種或多種特異TAA的mRNA；
（3）編碼一種或多種特異TAA的表達載體；
（4）大量癌細胞裂解物(自體或異體衍生物)；
（5） 大量癌細胞衍生mRNA。
作為一種替代方案，DC也可以在體外與失活的癌細胞融合，產生所謂的dendritome。所有這些做法的原理是DC在體外荷載上TAA或TAA編碼分子，因此在回輸后能夠引導靶向TAA的免疫應答。2010年，Dendreon的Sipuleucel-T被FDA和EMA批準用于治療無癥狀或者最小癥狀轉移性去勢難治型前列腺癌(mCRPC)，此細胞產品含有顯著比例的(部分不成熟)DC。
5.?基于多肽或DNA的抗癌疫苗(Peptide and DNA-based anticancer vaccines)
DC細胞和其他抗原提呈細胞(antigen-presenting cells, APCs)也是基于多肽和DNA的抗癌疫苗的靶標。前一種情況，全長的重組TAA或多肽通常經肌肉、皮下或皮內注射給癌癥患者，同時伴有一種或多種免疫刺激試劑作為佐劑(能有效促進DC成熟)。這些做法的原理是宿主DC(或其他APCs)在成熟時需要遞呈TAA衍生表位的能力，從而引導可靠的TAA特異性免疫應答。一種特殊類型的基于多肽的疫苗包含復合的自體腫瘤裂解物與免疫刺激伴侶，通常是熱休克蛋白(heat-shock protein, HSP)家族的成員。這種方法的有點是不依賴于單個TAA而是與HSP結合的所有TAA(包含患者特異的新TAA)。
基于DNA的抗癌疫苗依賴于TAA編碼構造，裸露或者被荷載(通過病毒粒子，非致病性細菌或者酵母細胞)。基于DNA的疫苗或者不成為這種TAA的來源(對于細菌和酵母載體)，或者轉化APC或肌肉細胞去做(對于裸露構造或者病毒載體)。理論上，特別是在足夠的佐劑存在下，疫苗促使宿主DC或其他APC引導TAA靶向免疫應答。這種方法的代表就是溶瘤疫苗(oncolytic
vaccine)，也就是通過基因改造，包含表達TAA的編碼的溶瘤細菌。減毒活菌可表達全長TAA，然后被腸道黏膜的APC獲得，導致在黏膜相關淋巴組織中引導穩健的TAA特異性免疫應答。
靶向16型人乳頭瘤病毒(HPV)E6和E7蛋白的基于多肽的疫苗在很大一部分患有外陰上皮內瘤樣病變(vulvar intraepithelial neoplasia)的患者中表現出能夠促進完整的，持久的應答。早在2008年，一個基于熱休克蛋白90kDa beta(Grp94)成員1(HSP90B1)的抗癌疫苗vitespen(Oncophage)已經在俄羅斯被批準用于治療具有中等復發風險的腎細胞癌患者。
6.??免疫刺激細胞因子(Immunostimulatory cytokines)
大多數免疫刺激細胞因子如果作為獨立的治療干預給予癌癥患者，通常沒有或者只有很小的活性。因此，免疫刺激細胞因子一般是作為重組分子或者編碼載體，被用作其他腫瘤免疫療法的輔助。值得注意的例外有INF-α2b和IL-2，它們能夠在黑色素瘤患者中介導單藥治療活性。
INF-α2b(作為未修飾重組蛋白或聚乙二醇變體)已被FDA和EMA批準用于治療毛細胞白血病(hairy cell leukemia, HCL)，艾滋病相關的卡波氏肉瘤，濾泡細胞淋巴瘤，多發性骨髓瘤，黑色素瘤，尖銳濕疣和宮頸上皮內瘤變。IL-2被注冊用于治療轉移性黑色素瘤和腎細胞癌。需要指出，免疫刺激細胞因子的真實作用模式尚未被充分發現。這些試劑可能會促進未預料的，有潛在致死作用的細胞因子級聯(cytokine cascade)，因此應當小心使用。
7.?免疫調節單抗(Immunomodulatory mAbs)
與腫瘤靶向單抗不同，免疫調節單抗通過與免疫系統中可溶的或者細胞的組份相互作用來生效。免疫調節單抗被設計用來引出一個新的或者加強一個已存在的抗癌免疫應答。目前一般通過4種策略來達到此目的。
（1）抑制活化T淋巴細胞表達的免疫抑制受體，如CTLA4(cytotoxic
T lymphocyte-associated protein 4)，PD1(programmed cell death 1)，殺傷細胞免疫球蛋白類似受體(killer cell immunoglobulin-like receptor, KIR)家族的各種成員，如抗CTLA4單抗ipilimumab, 抗PD-1單抗pembrolizumab，nivolumab，cemiplimab, KIR抑制單抗lirilumab;
（2）抑制上述受體的主要配體，如PD-1的配體CD274(通稱PD-L1或B7-H1)，如PD-L1抑制劑atezolizumab，durvalumab，avelumab；
（3）激活表達在免疫效應細胞表面的共刺激受體(co-stimulatory receptor)，如腫瘤壞死因子受體超家族成員4(TNFRSF4，通稱OX40)，TNFRSF9(通稱CD137或4-1BB)，TNFRSF18(通稱GITR)，如靶向CD137的urelumab；
（4）中和釋放在腫瘤微環境中的免疫抑制因子，如轉化生長因子β1(TGFβ1)。
臨床前數據表明檢查點抑制劑和共刺激單抗聯用可介導更優的抗癌作用，這反映共刺激單抗促進NK細胞功能的能力。一些臨床試驗已經開始測試免疫檢查點抑制劑聯合urelumab或lirilumab。
8.免疫抑制代謝抑制劑(Inhibitors of immunosuppressive metabolism)
吲哚胺-2,3雙加氧酶1(IDO1)催化“犬尿酸途徑(kynurenine pathway”，即將左旋色氨酸(L-tryptophan, Trp)轉化為左旋犬尿氨酸(L-kynurenine,Kyn)的分解代謝級聯，的第一個限速步驟。IDO1被認為能夠通過以下方式抑制固有和獲得性免疫應答。
（1）耗盡Trp的免疫效應細胞，導致對免疫挑戰無應答；
（2）有利于Kyn及其衍生物的富集，在促進調節性T細胞(Treg)分化的同時對免疫效應細胞發揮細胞毒作用；
（3）通過表達IDO1的樹突細胞介導的各種間接機制。
證據表明1-甲基色氨酸(IDO1和IDO2的抑制劑)和靶向IDO1的基因干預在介導抗癌作用的同時，引發新的或恢復已有的抗癌免疫應答。目前有epacadostat(INCB024360)，indoximod和BMS-986205處于臨床試驗階段。
胞外ATP介導穩健的免疫刺激功能，因為它可以分別通過G蛋白偶聯嘌呤受體P2Y 2(P2RY2)和嘌呤受體P2X配體門控性離子通道7 (P2RX7)，招募并激活抗原遞呈細胞(APCs)。相反地，ATP的降解產物(AMP和腺苷)，在與腺苷A2a受體(ADORA2A)和腺苷A2b受體(ADORA2B)結合后，有明顯的免疫抑制活性。兩種酶序貫作用以降解胞外ATP，可將ATP轉化為ADP和AMP的異核苷三磷酸二磷酸氫酶1(ectonucleoside triphosphate diphoshydrolase 1, ENTPD1, 通稱CD39)和將AMP轉化為腺苷的5’異核苷酸酶(ecto-5’-nucleotidase, NT5E, 通稱CD73)。臨床前證據證明靶向CD39或CD73的試劑(多為單抗)可作為單獨干預介導抗癌作用，或者改善其他抗癌試劑的效果。
目前ADORA2A 拮抗劑CPI-444和AZD4635正在臨床試驗階段，CD39抗體IPH52和CD73抗體IPH53仍處于臨床前研究階段。
9.模式識別受體激動劑(PRR agonists)
模式識別受體(pattern recognition receptor, PRR)是涉及危險信號識別的進化保守蛋白。PRR包括Toll樣受體(Toll-like receptor, TLR)和包含核苷酸結合寡聚化結構域樣受體(nucleotide-binding oligomerization domain containing (NOD)-like receptor, NLR)。TLR是跨膜惰性酶蛋白，由多數抗原遞呈細胞(含粒細胞，巨噬細胞和樹突細胞)，一些類型的上皮細胞表達。NLR由多種細胞表達，包括固有和獲得性免疫系統的各種組份。PRR可感受寬泛的危險信號，包括外源性“微生物相關的分子模式”(microbe-associated molecular pattern, MAMP)，如細菌脂多糖或胞壁二肽，和內源性的“損傷相關的分子模式”(damage-associated molecular pattern, DAMP)，如非組蛋白核蛋白高遷移率族蛋白1(high-mobility group box 1 protein, HMGB1)和線粒體DNA。各種PRR的活化引發伴隨強烈促炎作用的信號級聯，包括激活NF-κB，和分泌免疫刺激細胞因子，如I型IFN和TNFα。此外，PRR信號傳導有助于樹突細胞的成熟，及巨噬細胞和NK細胞的激活。一些PRR在放化療和免疫療法干預中對(再)激活抗癌免疫應答起到關鍵作用。
PRR激動劑不僅可以作為傳統疫苗的佐劑，而且可作為免疫治療干預介導抗癌作用或激發其他抗癌試劑的治療活性。FDA已經批準了一些TLR激動劑用于治療癌癥患者，包括如下幾種。
（1）BCG，可能為TLR2/TLR4激動劑，單藥治療非侵襲性膀胱移行細胞癌；
（2）單磷酰脂質A(MPL)，一種TLR2/TLR4激活明尼蘇達沙門氏菌的衍生物，用作HPV16/18疫苗Cervarix的佐劑；
（3）咪喹莫特(imiquimod)，一種引發TLR7信號傳導的咪唑喹啉衍生物，用于治療淺表基底細胞癌。
10.免疫原性細胞死亡誘導因子(Immunogenic cell death inducers)
傳統的化療和放療經常以節律劑量使用，能在刺激癌細胞以時空協調方式釋放特異損傷相關分子模式(DAMP)的同時，殺死癌細胞。這些DAMP與在抗原遞呈細胞(APC)表面表達的受體(包括TLR4)結合，不僅激發它們吞噬顆粒物(含TAA和癌細胞殘骸)，而且引發它們的成熟和活化。結果，APC獲得了引發與免疫記憶發展相關的癌癥特異免疫應答的能力。這種功能上非典型的細胞凋亡形式可以被稱為“免疫原性細胞死亡(immunogenic cell death, ICD)”。重要的是，ICD誘導因子在免疫活性，而不是免疫缺陷的小鼠中發揮較好的抗癌作用。
FDA已批準的ICD誘導因子有多柔比星(doxorubicin)，mitoxantrone(米諾酮)，表柔比星(epirubicin)(三種用于治療多種癌癥的蒽環類藥物)，博來霉素(bleomycin)(一種具有抗癌特性的糖肽類抗生素)，奧沙利鉑(oxaliplatin)(一種用于治療結直腸癌的鉑類衍生物)，環磷酰胺(cyclophosphamide)(一種針對腫瘤和自體免疫癥狀的烷基化試劑)，特定形式的放射性療法，光動力療法(一種依賴于給予光敏試劑耦合光照射的干預)，及硼替佐米(bortezomib)(一種治療多發性骨髓瘤的蛋白酶體抑制劑)。
ICD誘導因子被視為傳統形式的抗癌療法，通過細胞抑制或細胞毒機制發揮抗腫瘤作用，但是累積的證據顯示這些分子治療潛能的充分發揮依賴于主體免疫系統。因此，ICD誘導因子應該歸類為主動腫瘤免疫療法。
11.?其他
2005年，來那度胺(lenalidomide, Revlimid, 瑞復美)被FDA批準和地塞米松聯用用于治療多發性骨髓瘤，以及單藥治療具有5q細胞遺傳學異常的底或中等風險的骨髓增生異常綜合癥(myelodysplastic syndrome, MDS)。2013年，適應癥又擴展到套細胞淋巴瘤(MCL)。來那度胺是沙利度胺(thalidomide)的衍生物，仍然保有一定程度的致畸性。來那度胺被認為屬于“免疫調節藥物(immunomodulatory drug, IMiD)”，目前分子層面的機理仍不清楚。近期發現IMiD的治療活性至少部分程度上依賴于它們與E3泛素連接酶小體(E3 ubiquitin ligase cereblon, CRBN)的結合能力，從而促進B細胞特異性轉錄因子IKAROS家族鋅指1(IKZF1)和3(IKZF3)的蛋白酶體降解。雖然具有內在抗腫瘤活性，IMiD應該被視為主動免疫療法。
迄今，還有處于試驗中的免疫治療方案通過刺激自體免疫系統對腫瘤細胞進行新型(或釋放現有的)免疫應答。這些包括如下幾類。
（1）耗盡循環性骨髓源抑制細胞(myeloid-derived suppressor cell, MDSC)，一種通常在腫瘤進展過程中積累的血源性的未成熟、免疫抑制的髓系細胞，如INmune Bio的MDSC抑制劑INB03已經處于臨床研發；
（2）阻斷CD47的單抗，一種在腫瘤細胞表面表達的主要抗吞噬受體，如Celgene(賽爾金)的CC-90002正處于臨床研發，信達生物的IBI-181和恒瑞醫藥的SHR-1603都已獲得臨床批件；
（3）包含經過基因改造，在表達免疫刺激分子(如GM-CSF)后即失活或裂解的癌細胞株的疫苗，如GVAX(K562/GM-CSF)。
對于腫瘤免疫療法的區別分類，有助于更加清晰地理解和記憶其具體作用機制，對于產品開發也有一定的參考意義。希望研究者和投資者能夠根據臨床需求和實際市場情況，合理選擇開發的靶點和途徑，而不是扎堆于某些類型或靶點，導致現在的臨床資源和人才的爭奪，以及未來市場的過度競爭。限于篇幅，對于一些近期的熱點療法，如CD47抑制劑，IDO抑制劑就不展開詳述了。對于本文所述的腫瘤免疫療法分類，總結如下。
References
?[1] The future ofcancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5551685/)
[2]Immunotherapy Treatment Types (https://www.cancerresearch.org/immunotherapy/treatment-types)
[3]Antibody-Dependent Phagocytosis of Tumor Cells by Macrophages: A PotentEffector Mechanism of Monoclonal Antibody Therapy of Cancer (http://cancerres.aacrjournals.org/content/75/23/5008.figures-only)
[4]Bispecific T-Cell Engaging Antibodies for Cancer Therapy (http://cancerres.aacrjournals.org/content/69/12/4941)
[5]K562/GM-CSF immunotherapy reduces tumor burden in chronic myeloid leukemiapatients with residual disease on imatinib mesylate (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20048335)
[6] 最近被刷爆的腫瘤免疫治療，再不了解就真的沒法兒混科研了(https://www.sohu.com/a/229054257_170798)
[7] 《中國腫瘤免疫治療產業圖譜》發布(http://med.sina.com/article_detail_103_2_32920.html)
[8] 火石研究院 | 腫瘤免疫治療的前世今生 (https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20180815/content-1031438.html)
