腫瘤免疫逃逸

作者,Evil Genius

前面介紹了我們機體的免疫系統,但是還是無法阻擋腫瘤發生的命運,而免疫逃逸的問題,無論是單細胞空間、還是外顯子宏基因組,都是需要研究并且解決的問題。了解一些免疫逃逸方面的內容,對我們分析單細胞空間外顯子數據很有幫助。

順便問一句,免疫細胞如果被老板優化了,降本增效算成功了嗎??

盡管機體的固有免疫和適應性免疫具有識別和清除腫瘤細胞的免疫監視機制,但仍難以阻止腫瘤的發生和發展。20世紀初,Dunn和 Schreider提出“腫瘤免疫編輯”假說(cancer immunoediting),根據腫瘤的發展將其分為三個階段:分別是“清除”“相持”和“逃逸”。“清除”階段代表的是傳統的腫瘤免疫監視,是指免疫系統通過多種途徑識別并殺死腫瘤細胞的過程;“相持”階段是發生在免疫系統對腫瘤細胞不完全清除后的一段潛伏期:“逃逸”階段是指新的腫瘤細胞經免疫壓力選擇后能夠脫離免疫系統的限制并泛濫性生長的階段。腫瘤免疫編輯中的三個階段并不是完全獨立的,它們是一個動態并相互聯系的過程。“腫瘤免疫編輯”假說是當前被認可的腫瘤免疫逃逸理論。腫瘤免疫逃逸由多個因素共同介導,其機制包括:腫瘤細胞通過低表達、遮蓋抗原或抗原變異等方式直接逃逸免疫監控;腫瘤組織微環境募集或擴增多種抑制性免疫細胞來誘導腫瘤免疫抑制等。

一、腫瘤細胞直接逃逸免疫監控(一)腫瘤細胞的弱免疫原性

腫瘤細胞是一群發生突變和惡性轉化的自身細胞,其大部分成分與機體正常細胞相同,只有極少數異常蛋白質和多糖具有免疫原性。早期研究表明:致瘤病毒誘發的腫瘤免疫原性最強,化學致癌物誘導的腫瘤免疫原性次之,自發性腫瘤的免疫原性最弱。由于腫瘤細胞之間也存在免疫原性的差異,免疫原性較強的腫瘤細胞可以誘導有效的抗腫瘤免疫應答而易被清除,但是,免疫原性相對較弱的腫瘤細胞則能逃脫免疫系統的監視而選擇性地增殖。經過機體對腫瘤的這一免疫選擇(immunoselection)的過程,腫瘤的免疫原性越來越弱。

(二)腫瘤細胞的抗原調變

宿主對腫瘤抗原的免疫應答導致腫瘤細胞表面抗原減少或丟失,因此腫瘤細胞不被免疫系統識別,得以逃避宿主的免疫攻擊,這種現象稱為“抗原調變”(antigen modulation)。
抗原調變這一現象在生長快速的腫瘤普遍存在。抗原調變可由于細胞內化作用或抗原抗體復合物脫落所致。這種腫瘤細胞表面抗原丟失僅反映腫瘤細胞表型的改變,經調變的細胞再次進入原宿主,抗原將重新誘發抗體產生。例如,有研究用單克隆和多克隆的轉基因CTLs(特異識別天然腫瘤抗原P1A)與腫瘤細胞共培養,發現在該CTLs的選擇壓力下,P1A抗原可發生突變,最后變得不易被CTLs識別。其機制有多種,包括:改變MHC分子和抗原肽之間的相互作用:影響TCR對MHC分子抗原肽復合物的識別等。此外,一些非主要腫瘤抗原發生調變,對于腫瘤的逃逸也起著重要作用。某些非補體固定的抗腫瘤抗體可保護腫瘤細胞免受補體激活抗體的溶瘤作用。實驗證明,當CTL識別的腫瘤抗原被封閉后,則有利于腫瘤的生長和轉移。目前對抗體誘發的抗原調變報道較多,但T細胞免疫應答引起的細胞抗原調變尚未明確。

(三)腫瘤抗原的封閉與遮蓋

腫瘤細胞可釋放可溶性抗原分子,這些游離的腫瘤抗原與抗腫瘤抗體結合形成復合物,復合物可通過抗體的Fc段與Mφ、NK細胞等的Fc受體結合,這種對抗腫瘤抗體的消耗和對Fc受體的封閉妨礙了免疫細胞發揮ADCC效應
腫瘤抗原可以經糖基化等方式隱藏,這一過程稱為抗原遮蔽(shedding)。腫瘤細胞表面通常比正常細胞表達更多的糖脂和糖蛋白。腫瘤細胞表面抗原可被這些分子所遮蓋,如糖被(glycocalyx)和包括唾液酸在內的黏多糖,稱為隱蔽性抗原,從而無法被免疫系統識別。
腫瘤細胞還可分泌刺激因子活化宿主的凝血系統,導致在腫瘤細胞外纖維蛋白“繭”(fibrin cocoon)的產生,隔離腫瘤抗原,使免疫細胞無從識別腫瘤抗原,導致腫瘤細胞逃逸免疫監控。

(四)腫瘤細胞低表達MHC分子

MHCI類分子提呈功能的缺乏常常是導致腫瘤免疫逃逸的主要原因之一。利用免疫組化與分子生物學技術分析組織標本及原代腫瘤細胞表面MHC抗原,發現其MHCI類分子的表達有不同程度的降低,且分化差的腫瘤細胞MHCI表達更弱,轉移的腫瘤則最弱甚至消失。此外,大多實體瘤均不表達MHCI類分子,因此不能有效激活T輔助細胞。
MHCI類分子的表達下調可由基因組的丟失、mRNA轉錄水平的降低和B2微球蛋白(β2- microglobulin)基因的突變等引起。研究發現在大量人腫瘤細胞系中,細胞內抗原加工和提呈所必需的LMP-1、LMP-2、TAP-1、TAP-2四種蛋白的 mRNA 表達低下或無法測出,具有一定的普遍意義。

(五)腫瘤細胞缺乏共刺激分子

共刺激分子的缺乏也是腫瘤逃逸的原因之一。目前研究較多的共刺激分子為B7家族,它們主要表達于DC及激活的B細胞和Mφ表面,而腫瘤細胞不表達這些分子。共刺激分子B7-1/ B7-2(CD80/CD86)與T細胞膜表面的CD28 分子結合,為T細胞充分活化提供了第二信號。因此,即使腫瘤細胞可以通過其表面的MHC分子將腫瘤抗原直接提呈給T細胞,但由于缺乏共刺激信號,也不能激活T細胞,導致T細胞免疫無應答甚至誘導耐受。這就是許多有免疫功能的宿主不能有效清除體內有免疫原性的腫瘤的主要原因。研究發現將B7基因轉入弱或無免疫原性的腫瘤細胞中是不能激發免疫反應的,這說明腫瘤免疫原性是共刺激分子發揮作用的前提。此外,腫瘤細胞可能還缺乏其他共刺激分子如ICAM-I、 IFA-3、VCAM-1或HSA等。

(六)腫瘤細胞的免疫赦免

一些腫瘤細胞還可以通過營造局部免疫赦免(immune privilege)以逃避免疫監視。大量實驗結果表明,Fas/FasL系統在免疫赦免與逃逸中具有重要意義。Fas屬于TNF受體家族,與其配體 FasL(FAS ligand)結合能介導細胞凋亡。T、NK等免疫細胞免疫活化后既表達FasL,也表達Fas受體;但腫瘤細胞如神經膠質瘤、結腸癌、肝細胞癌和黑色素瘤等雖能表達FasL,卻下調或不表達Fas受體。當腫瘤細胞與效應性免疫細胞對壘時,盡管CTL或NK細胞能通過Fas/FasL 途徑對腫瘤產生細胞毒效應,但一方面腫瘤細胞本身只表達少量或不表達Fas,使其可以免受自身或免疫細胞的攻擊;另一方面腫瘤細胞通過主動表達 FasL對浸潤的Fas陽性的效應細胞進行殺傷。因此,腫瘤細胞下調Fas受體和表達Fas配體對削弱機體免疫效應可能起著重要作用。

二、組織微環境介導的免疫逃逸

19世紀Paget提出“種子與土壤”學說(seed and soil hypothesis),認為腫瘤是“種子”(癌細胞)在適宜“土壤”(微環境)中生長的結果。腫瘤的發生不僅取決于腫瘤細胞本身,而且還取決于腫瘤賴以生存的土壤,·即腫瘤微環境(tumor microenvironment)·。腫瘤微環境主要由多種浸潤的免疫細胞和其他間質細胞及其所分泌的各種因子所構成,是腫瘤研究的核心和重點。正常組織微環境可以有效抑制癌細胞的生長并逆轉腫瘤的表型,但腫瘤可通過重塑其周圍的間質來形成支持其生長的微環境。其主要手段包括:通過分泌大量抑制性分子,來調整抗腫瘤效應性細胞與調節性細胞的比例和改變APC的表型/功能等,最終形成一個有利于腫瘤免疫逃逸的抑制性網絡。值得注意的是,除了免疫抑制,越來越多的證據也表明腫瘤誘導的免疫活化/炎癥反應對腫瘤的發生發展有著同樣重要的意義。

(一)腫瘤相關免疫抑制分子

腫瘤環境中存在一系列的胞內、膜表面型和分泌型的抑制分子,這些分子可以由腫瘤細胞本身產生,也可以由基質細胞和浸潤的免疫細胞產生,主要包括:①免疫抑制性因子,如IL-10、IL-6、 IL-4、IL-13、TGF-B、PGE-2和M-S等;②共抑制信號及促凋亡分子,如B7-H1(PD-L1)、CTLA-4、 TRAIL和 FasL等;③趨化因子,如CCL2、CCL19、 CCL20和CCL21等;④代謝酶,如iNOS、IDO、 NADPH氧化酶和精氨酸酶等;⑤脈管生長因子,如VEGF、PDGF-BB和GF等。這些抑制分子與間質細胞共同形成穩定的免疫微環境,幫助腫瘤細胞逃逸機體的免疫監視并促進腫瘤進展。

1.免疫抑制性因子
  • (1)轉化生長因子β(transforming growth factor-β,TGF-β):屬于調節細胞生長和分化的轉化生長因子超家族。這一家族除TGF-β外,還有活化素(activins)、抑制素(inhibins)、米勒管抑制物(Millerian tube inhibitor substance,MIS)和骨形成蛋白(bone morpho-genetic proteins, BMPs)。 TGF-β促進腫瘤浸潤和轉移的機制有:①誘導腫瘤周圍的基質環境改變;②誘導上皮細胞-間充質轉化;③促血管新生和抑制宿主免疫系統殺傷腫瘤細胞。TGF-β能抑制絲裂原或抗原刺激的T細胞增殖,抑制IL-2誘導的T細胞IL-2受體的表達,抑制B細胞增殖和免疫球蛋白的產生,抑制 CTL的誘導產生及NK細胞的活化,以及能促進新生血管的生長和細胞外基質的合成。
  • (2)白介素-10(IL-10):IL-10在很多人類腫瘤中都有過量表達,如腎癌、結腸癌、黑色素瘤及神經母細胞瘤等,其過量分泌會導致負向調節功能增強,打破機體的免疫自穩。腫瘤細胞、腫瘤相關單核/巨噬細胞和調節性T細胞(Treg)等細胞均能產生IL-10,主要通過以下途徑來抑制腫瘤免疫: ①下調 APC表面的MHC、共刺激分子和甘露糖受體的表達,上調共抑制分子(co-inhibitory molecule),減少APC的抗原內吞來削弱其抗原呈遞能力;②抑制效應性細胞如CTL、NK和 yδT細胞的增殖和細胞毒素的產生;③抑制一氧化氮的產生來干擾IFN-γ對 Mφ 的活化; ④抑制 TH1、CTL、NK等細胞產生IFN-y等。
  • (3)前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2):前列腺素E家族具有多種免疫抑制活性,其中 PGE2是公認的與荷瘤機體免疫抑制相關的一種前列腺素,它在多種腫瘤如乳腺癌、頭頸部癌等中的表達水平明顯增高。前列腺素主要通過以下幾個方面來促進腫瘤免疫逃逸:PGE2能誘導產生抑制型T細胞和抑制型Mφ,降低LAK細胞的活性,抑制抗原特異性T細胞增殖和產生細胞因子等:與此同時,PGE2還能抑制APC的分化和功能;能抑制TH1、NK細胞和Mφ的抗腫瘤活性,并上調TH2相關細胞因子如IL-10的產生。
2.共抑制信號及促凋亡分子
  • (1)B7-Hs共抑制分子:T細胞活化除需要 TCR轉導的第一信號外,還需要協同刺激分子轉導的第二信號。如果缺少刺激分子的第二信號將會導致T細胞的無反應性或者是特異性免疫耐受。協同刺激信號是通過T細胞的協同刺激受體與相應配體相互作用介導的,其中經典的B7-1/ B7-2-CD28/CTLA-4協同刺激途徑對細胞的活化和耐受起關鍵性調節作用。近年發現了B7家族的另一類起共抑制作用的新成員--B7-Hs共抑制分子。目前,腫瘤中研究比較清楚的B7-Hs分子為B7-H1。
    B7-H1(又名PD-L1)在大多數實體瘤組織中高表達,且往往與腫瘤患者的術后生存時間呈負相關。PD-L1主要通過以下途徑抑制抗腫瘤細胞免疫:①通過與其受體PD-1結合,誘導效應T細胞發生凋亡或免疫應答無能(anergy);②在慢性炎癥中,使效應T細胞發生免疫耗竭,繼而不能產生抗腫瘤細胞因子和行使細胞毒性效應;③大量PD-L1分子在腫瘤細胞表面形成一個“盾牌”,保護PD-L1腫瘤細胞免受效應細胞的毒性和溶解;④腫瘤相關的PD-L1APC能使T細胞分泌IL-10,抑制抗腫瘤免疫應答;⑤協同Treg起免疫抑制功能。近年來大量臨床實驗證明,封閉 PD-L1或者其受體PD-1有助于恢復機體的抗腫瘤免疫應答,已成為抗腫瘤治療的重要手段。


  • (2)腫瘤壞死因子家族和腫瘤壞死因子受體(tumor necrosis factor receptor,TNFR)家族:新近研究表明,腫瘤細胞本身也能通過TNF家族和TNFR家族相互作用來實現免疫逃逸。目前已知,T、NK等免疫細胞在活化后既能表達FasL也可表達 Fas 受體,而多種腫瘤細胞如神經膠質瘤、結腸癌、肝細胞癌和黑色素瘤等也能表達FasL,但 Fas 受體不表達或者表達下調。因此,腫瘤細胞與免疫細胞相互作用時,盡管細胞毒T細胞(CTL)或NK細胞能通過Fas受體配體相互作用,對靶細胞產生細胞毒效應,但腫瘤細胞也能利用這一機制反向作用于免疫效應細胞,使其發生功能失活。除了Fas/FasL外,腫瘤細胞還會利用其他TNFR/TNF家族成員來誘導效應T細胞發生凋亡,繼而營造局部免疫赦免以逃避免疫監視。
3.趨化因子 趨化因子及其受體家族在腫瘤免疫中的作用主要有以下幾點:①募集免疫細胞進入腫瘤組織調控機體免疫功能,如C2、 CCL5能募集髓系細胞,CXCL9、CXCL10能夠趨化T細胞,CCL19、CCL20、CCL21能夠趨化DC:②直接調控腫瘤細胞,促進腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移,如CCL12/CXCR4指導腫瘤細胞的定向轉移:③CXC型趨化因子促進腫瘤血管生成。
4、代謝酶
  • (1)吲哚胺 2,3-雙加氧酶(indoleamine 2,3- dioxygcnase,IDO):IDO是一種免疫抑制性酶類,它在產生和維持局部免疫抑制中有重要作用,尤其是實體瘤的微環境。目前發現IDO不但表達在腫瘤細胞(如乳腺癌,黑色素瘤,結腸癌、肺癌)和間質細胞,在腫瘤患者引流淋巴結中的DC上亦檢測到IDO 的表達。IDO通過直接降解T細胞增殖和分化所必需的色氨酸來阻滯T細胞的克隆增殖擴增甚至促進T細胞死亡;IDO與Treg還有相互促進的增強作用,來增強Treg介導的免疫抑制。在小鼠模型中,使用特異性IDO活性抑制劑能增強腫瘤的化療效果,而沒有明顯毒性。因此,IDO已經成為抗腫瘤藥物設計和篩選的重要靶標。
  • (2)iNOS、NADPH氧化酶和精氨酸酶:腫瘤微環境中存在大量iNOS、NADPH氧化酶和精氨酸酶等代謝分子,這些分子既能抑制由效應T細胞介導的適應性抗腫瘤免疫應答反應,又能抑制由NK細胞和Mφ介導的天然抗腫瘤免疫。抑制性髓系細胞能產生大量精氨酸酶1,人腫瘤細胞以及相關髓系細胞均能產生iNOS和NADPH氧化酶。
(二)腫瘤相關免疫抑制性細胞

近年的臨床和實驗研究均已證實:腫瘤的形成是癌細胞及基質(stroma)中多種細胞相互作用的共同結果。腫瘤基質由免疫細胞、成纖維細胞、血管內皮等細胞成分以及細胞外基質構成。其中,抑制性的免疫細胞對腫瘤的免疫逃逸起了重要作用。下面從來源和功能的角度,介紹幾種最重要的腫瘤相關免疫細胞。

    1. 調節性 T 細胞( regulatoryTcells, Treg )20 世紀 70年代就有抑制性T細胞這一概念的提出,直到1995年,研究才明確CD25(IL-2受體a鏈)可作為小鼠調節性T細胞的重要表型標記,同時 Treg能夠表達Foxp3這一特異性的轉錄因子。此后Treg在腫瘤免疫逃逸中的作用備受關注。人體內,Treg是一個異質性的群體,主要包括 CD4+CD25highTreg,Tr1(IL-10+T細胞)以及TH3(TGF-β+T細胞)細胞。其中CD4+CD25highTreg Foxp3+ Treg在肺癌、乳腺癌、肝癌、卵巢癌、胃癌及淋巴瘤中都存在,在某些腫瘤中其數量的多少還與預后密切相關。目前研究表明,腫瘤中Treg的增加主要有以下途徑:①腫瘤微環境中的趨化因子通過Treg的受體CCR4,將胸腺、骨髓、淋巴結及外周的自然產生Treg募集至腫瘤;②腫瘤微環境中異常分化的抗原提呈細胞能誘導Treg的產生或者擴增自然產生的Treg;③腫瘤微環境的多種抑制分子如IL-10和TGF-B,能將CD4CD25T細胞轉化成為CD4+CD25highTreg Foxp3+ Treg。
      Treg主要通過以下機制發揮免疫抑制作用:①通過免疫抑制因子,如IL-10、TGF-B等抑制效應細胞的功能;②通過顆粒酶和穿孔素直接殺傷效應細胞;③影響效應細胞的代謝,如高表達CD25、大量消耗IL-2、產生腺苷抑制效應細胞增殖;④影響樹突狀細胞的功能進而影響T細胞的活化。關于Treg功能機制和Treg新亞群發現的研究正在進展當中。由于Treg在機體免疫調控過程中發揮重要作用,控制體內Treg的數量和功能,有望將靶向Treg療法與其他生物治療聯合應用。
  • 2.腫瘤相關巨噬細胞(tumor-associated macrophages,TAM) 巨噬細胞是實體瘤組織中數量最多的APC,大多由外周血的單核細胞遷移和分化而成,也有部分可通過自我增殖進行補充。受腫瘤環境分泌的CCL2(MCP-1)等趨化因子作用,外周血單核細胞可浸潤到腫瘤組織,在腫瘤細胞及其微環境的影響下進一步分化發育成 Mφ;實體瘤中常見的瘤內局部低氧和壞死,也能招募巨噬細胞的進一步浸潤。這種浸潤到實體瘤中的Mφ稱為腫瘤相關巨噬細胞(TAM)。
    TAM 的功能作用具有時空特異性,在不同腫瘤、同一個腫瘤的不同部位/區域、不同發展階段可展現出不同的功能。在肝癌、肺癌和乳腺癌等腫瘤組織中,TAM與腫瘤的生長和轉移密切相關,其數量與腫瘤的惡性程度和不良預后顯著相關。TAM對腫瘤的作用具有“兩面性”:一方面激活的Mφ通過直接吞噬和產生TNF等效應因子間接殺傷腫瘤細胞;另一方面,TAM可呈現出抑制表型,通過多種機制在腫瘤發生發展和轉移過程中起了“幫兇”的作用,主要有:①大量表達和分泌表皮生長因子(EGF)、血小板源性生長因子(PDGF)、TGF-β、肝細胞生長因子(HGF)和基質金屬蛋白酶(MMPs)直接促進腫瘤生長、轉移和侵襲;②分泌血管內皮生長因子(VEGF)等促血管生成因子直接促腫瘤血管生成作用;③低表達抗原提呈分子HLA-DR而高表達免疫抑制性的PD-L1(B7-H1),導致T細胞不能被有效活化繼而轉向免疫耐受;④分泌大量抗炎因子IL-10和TGF-β來抑制局部抗腫瘤細胞免疫反應;⑤擴增或分泌細胞因子趨化免疫抑制性亞群,如TH2、Treg等,抑制獲得性免疫應答。

  • 3.髓系來源的抑制性細胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSC)在荷瘤小鼠的脾臟、血液及腫瘤組織廣泛存在著一群具有免疫抑制功能的細胞群體,來源于骨髓祖細胞和未成熟髓系細胞,是DC、Mφ或粒細胞的前體,稱為髓系來源的抑制性細胞(MDSC)。
    MDSC主要從兩方面促進腫瘤的發展:①表達多種促血管生成因子,直接促進腫瘤血管形成:②通過高表達的ARG1,iNOS 和 ROS 等來抑制T細胞介導的適應性抗腫瘤免疫以及NK與 Mo介導的天然免疫應答,例如,表達精氨酸酶 I來分解T細胞賴以活化的精氨酸,下調TCR鏈及抑制歸巢受體CD62L的表達:誘導Treg的產生:分泌IL-10抑制Mφ和DC的功能,阻斷 NKG2D或通過膜型TGF-β抑制NK細胞功能。

  • 4.其他抑制性細胞DC是體內唯一能活化初始性T細胞的專職 APC。越來越多的證據顯示,體內存在一群可誘導免疫抑制的DC亞群調節性 DC,可以通過誘導T細胞亞群向Treg分化和下調TH1/TH2的比值等影響機體免疫狀態。腫瘤中的DC有多種誘導腫瘤免疫逃逸的機制:①低抗原提呈能力,低表達抗原提呈分子和共刺激分子,高分泌IL-10等抑制型細胞因子,低分泌 IL-2;②影響 Treg 的產生和功能;③通過活性氧、 IDO 等代謝途徑,誘導T細胞凋亡;④影響B細胞的功能。
    新近發現NK細胞可以通過細胞表面一系列活化性和抑制性受體(例如CD96,TIGIT等)之間的平衡,參與抗腫瘤免疫應答;然而在腫瘤局部受到腫瘤或其他相關免疫細胞上異常表達的配體影響,腫瘤浸潤NK細胞往往表現為“免疫耗竭”狀態,限制了其抗腫瘤潛能的發揮。因此,研究誘發NK細胞功能耗竭的關鍵節點,有望成為抗腫瘤免疫治療的新策略。
    此外,近年研究還發現,腫瘤相關粒細胞(tumor-associated neutrophils,TAN)浸潤水平較高的腫瘤患者具有較高的復發率和較短的存活期。TAN促進腫瘤進展的機制包括:①通過產生 TNF-α和IL-1β等來加強局部組織微環境中的慢性炎癥:②分泌大量的促腫瘤轉移因子,如GF和抑瘤素M(OSM);③持續表達基質金屬蛋白酶9(MMP9)來促進腫瘤血管生成。

(三)腫瘤相關促炎癥反應

炎癥反應是宿主對病原感染以及組織受損傷時所產生的一系列保護性應答,包含了早期的免疫活化和后期的炎癥消退與組織修復等步驟,該過程受到免疫系統的精密調控。長期以來,病理學家認為腫瘤和非腫瘤組織中均存在大量來自先天和獲得性免疫系統的炎性細胞,而且它們在這兩類組織中呈現出相似的活化狀態。近年的研究已清楚表明,幾乎每一個腫瘤病灶中都浸潤著免疫細胞;更有意思的是,這些浸潤的免疫細胞也可處于活化狀態。然而,腫瘤相關的炎癥反應是把“雙刃劍”,其積極的生理意義在于激活機體免疫反應清除腫瘤,但持續的“不可控炎癥反應(unresolving inflammation)”會導致腫瘤發生并加快疾病進展。此外,越來越多的臨床證據表明:炎癥反應,特別是低強度和持續的慢性炎癥,可通過促進腫瘤細胞突變或選擇性存活來逃避免疫系統的監控。雖然關于炎癥是如何在“抗腫瘤’與“促腫瘤”之間進行轉換的機制目前尚不完全清楚,但一般認為:組織局部微環境,通過調節炎癥網絡或“炎癥的內容”,決定了炎癥究竟是起著清除還是幫助腫瘤的作用。下面從來源和功能的角度,介紹腫瘤相關促炎癥反應對腫瘤發生發展的影響。

  • 1.炎癥與腫瘤的發生 在某些腫瘤類型中,炎癥反應在早期細胞癌變階段就已出現,并參與促進了腫瘤的發生。炎癥反應與腫瘤發生的關系體現為外因和內因兩個方面:外因是指炎癥反應可增加腫瘤發生的風險,例如幽門螺桿菌與胃癌,慢性病毒性肝炎與肝癌,炎癥性腸病與腸癌的發生;內因是指驅動腫瘤發生的基因改變會影響組織中的炎癥反應。例如RAS-RAF、MYC信號通路在導致腫瘤細胞產生的同時,還能夠促進組織微環境中的細胞分泌IL-1、CCL2等細胞因子和趨化因子誘導血管生成和免疫抑制型細胞
    的浸潤,進而幫助腫瘤的形成。
  • 2.組織局部的促炎反應 人的實體瘤是癌細胞與浸潤免疫細胞長期“共進化”的結果,通常可按解剖結構分為癌旁、癌旁間質、侵襲邊緣和癌巢等多個區域,各自具有獨特的組成、功能特性與區域微環境。其中,腫瘤侵襲前沿處的腫瘤細胞往往處于活躍的生長狀態,具有較強的增殖和侵襲轉移能力。侵襲前沿區域富含大量的炎癥細胞,以往曾被認為是機體防御和抵抗腫瘤的重要場所;然而這些區域的炎癥反應/細胞非但不能清除腫瘤,其促血管生成和組織重塑功能反而可被腫瘤利用來幫助其進展。例如:研究發現肝癌侵襲前沿處活化的炎性Mq非但不具備抗腫瘤活性,而是產生大量炎性因子和高表達 PD-L1,通過抑制腫瘤特異性T細胞增殖、殺傷和細胞因子的產生來介導免疫逃逸,最終通過誘發慢性炎癥來加快腫瘤血管生成和組織重塑。
  • 3.炎癥反應的負反饋機制 炎癥反應的適時啟動與消退是機體維護自身穩態和防御細胞變異的重要機制。由免疫細胞及其相關因子等組成的局部炎癥微環境,可幫助機體清除感染和/或癌變的細胞,然而腫瘤細胞可利用炎癥反應的多個特征,如血管生成、組織重塑和負反饋免疫抑制等機制,來促進腫瘤的進展與轉移。例如,除了直接誘導抑制性免疫環境外,腫瘤細胞可利用炎癥反應中產生的IFN-y等活化性的炎癥因子,誘導CTLA-4、PD-L1、IDO等免疫抑制分子的表達,幫助免疫抑制網絡的形成。
    此外,由于免疫細胞在腫瘤組織的不同區域可展現出獨特的分布和功能表型(上文所述),腫瘤可通過模擬免疫系統的一系列通路來對其進行“動態”調控,進而幫助腫瘤的進展。因此,探明腫瘤組織局部的炎癥狀態,特別是闡述不同區域免疫微環境和“不恰當的免疫活化”對腫瘤的影響及其動態調控機制,將為腫瘤的防治提供重要的科學基礎。
    越來越多的研究證明,腫瘤的免疫逃逸機制是網絡狀多元化的,其成員之間可以相互誘導、相互作用、相互協助,從而為腫瘤細胞的生長提供更加合適的環境。對人類腫瘤的研究發現,免疫系統受到抑制的個體中非病毒性來源的癌癥發生率遠高于非免疫抑制的個體。Galon等利用基因表達譜和原位免疫組織化學染色,發現綜合結腸癌中浸潤免疫細胞的狀態(類型、密度和定位等)的數據可以作為重要的預后指標。
    隨著各個學科領域和實驗技術的發展,人們對腫瘤細胞和免疫系統之間關系的研究也在逐漸地深入,對其相互關系的理論學說也在不斷地完善之中。在經歷半個世紀的爭論之后,最近提出的腫瘤免疫編輯假說成為目前最完善的學說,它包括清除、相持和逃逸三個階段。對這三個階段特征的理解仍在不斷深入,相關研究對發展腫瘤的免疫治療有著重要的作用。通過研究“清除”階段,有助于確定在治療中應該增強何種免疫成分來提高機體的抗腫瘤作用;通過研究“相持”階段,有助于理解腫瘤免疫原性降低的遺傳過程,并設計分子靶標來穩定腫瘤細胞的染色體從而阻止其持續變異;通過研究“逃逸”階段,有助于了解在腫瘤變異程度不同的情況下腫瘤微環境的行為和功能,并從分子層面上改善腫瘤免疫原性低和微環境發生免疫抑制的問題。

生活很好,有你更好

?著作權歸作者所有,轉載或內容合作請聯系作者
平臺聲明:文章內容(如有圖片或視頻亦包括在內)由作者上傳并發布,文章內容僅代表作者本人觀點,簡書系信息發布平臺,僅提供信息存儲服務。

推薦閱讀更多精彩內容