第十章 細(xì)胞中的信號蛋白質(zhì)：生長控制設(shè)施

認(rèn)識突變經(jīng)驗(yàn)后， 我們可以對癌癥追根溯源，直到細(xì)胞的中摳控制分子即DNA中的可識別的變化。但是就某種角度而言，這些遺傳發(fā)現(xiàn)索然無味，并不能告訴我們多少新東西。基因是純粹的信息，只不過是精確的抽象概念。如果對基因只作孤立的分析， 我們并不能了解多少細(xì)胞鮮活的生命內(nèi)容。而且，構(gòu)成基因的DNA堿基序列對揭示基因的運(yùn)作幾無用處。因此，既便我們知道在癌癥的發(fā)育過程中這個或那個基因發(fā)生了突變，但我們對突變基因?qū)е录?xì)胞異常生長的機(jī)制仍然一無所知。幸運(yùn)的是，分子生物學(xué)為我們提供了有用的邏輯思路，引領(lǐng)我們?nèi)ダ斫饣虻墓δ堋；蛑噶钪車募?xì)胞制造特定的蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)再擔(dān)負(fù)起基因的任務(wù)。蛋白質(zhì)催化生化反應(yīng)或者造就精密的物質(zhì)結(jié)構(gòu)。要理解基因的工作情況，必須深入了解基因蛋白質(zhì)的功能。

按此邏輯，前述的每一個基因都編碼確定某一特定蛋白質(zhì)的構(gòu)造。在控制基因的嚴(yán)密關(guān)注下， 合成的癌基因蛋白質(zhì)揚(yáng)帆起航， 開始在細(xì)胞內(nèi)部引發(fā)種種變化。src基因制造出一種叫做PP60‘ “的蛋白質(zhì)，ras基因的產(chǎn)品叫P21.一長串癌基因也有一大堆癌基因蛋白質(zhì)相對應(yīng)，后者有時被稱為癌蛋白。當(dāng)然，腫瘤抑制基因也能通過自己的特定蛋白質(zhì)控制細(xì)胞的繁殖。要深入了解癌癥，最終只能從細(xì)致分析不同蛋白質(zhì)的運(yùn)作著手。

在直面癌蛋白之前，必須將它們放在生物學(xué)背景之下。尤其必須知道癌蛋白的正常形式對于正常、健康細(xì)胞所起的作用。正常細(xì)胞的功能是我們研究癌的分子畸變的基礎(chǔ)。

某種意義上，癌蛋白的正常形式扮演的角色不言而喻：它們幫助正常細(xì)胞控制生長。不幸的是，這個結(jié)論并未告訴我們多少新內(nèi)容；它差不多只是對問題的重復(fù)。下面這個問題別開生面，要有用得多：正常細(xì)胞是如何確知其生長和抑制生長的時機(jī)的呢？

任何時候，人體中的絕大多數(shù)細(xì)胞都處在靜止?fàn)顟B(tài)。只有在不斷更新的組織如結(jié)腸上皮、骨髓（制造新的血細(xì)胞）和皮膚處，才能看到大量欣欣向榮地生長和分裂的細(xì)胞。

組織細(xì)胞繁殖率的巨大差異引出的還是老問題：這些細(xì)胞究竟是如何知道生長的時機(jī)的呢？至于胚胎發(fā)育時的組織，情況就更為復(fù)雜，此刻細(xì)胞繁殖的結(jié)果是形成復(fù)雜的新組織，而不是維持現(xiàn)有的組織構(gòu)造。

盡管每個細(xì)胞在其基因中都有極為精密的數(shù)據(jù)庫，可是基因并不能給細(xì)胞多少關(guān)鍵的信息片段。基因不能告訴細(xì)胞自己委身何處、怎么會到達(dá)這個地方的、身體是否要求它生長。基因只能告訴細(xì)胞如何回應(yīng)外部信號，即來自體內(nèi)遠(yuǎn)近其他不同細(xì)胞的信號。人體內(nèi)的每個細(xì)胞都仰仗它所在的細(xì)胞群落告訴它所處的方位、到達(dá)的路徑及行事方式。在遠(yuǎn)近不同的鄰居們提供的信息中，就有對細(xì)胞何時開始生長的指令。

復(fù)雜的生物體不如此，無法組成。細(xì)胞彼此互相依存，戮力同心，組成組織、器官以及最終的生物體。在群落中，個體細(xì)胞的行為須服從周圍機(jī)體的需要。因此，在生物體內(nèi)，每個細(xì)胞都必須和其他許多細(xì)胞保持密切持久的聯(lián)系；這些聯(lián)系組成了將群落結(jié)合在一起的網(wǎng)絡(luò)。盡管組織內(nèi)的細(xì)胞在物質(zhì)上已經(jīng)形影不離，但通過不停的交換信息，它們的聯(lián)系更為緊密。

因此，正常組織是由幾百萬個細(xì)胞組成的系統(tǒng)，它們組成穩(wěn)定的社會，互相傳遞信息表明自己的需要。癌組織是如何遵循這種模式的呢？在一大堆正常細(xì)胞的包圍中，是什么規(guī)定著癌細(xì)胞的行為？

癌細(xì)胞是一個叛逆者。癌細(xì)胞和正常的伙伴不同，它無視周圍細(xì)胞群眾的需要。癌細(xì)胞只關(guān)心自己的繁殖利益。它們自私自利、不講公德。尤為關(guān)鍵的是，不同于正常細(xì)胞，癌細(xì)胞掌握了無須周圍細(xì)胞群落的推動即可開始生長的本領(lǐng)。

現(xiàn)在我們可以用更確切的詞匯來表述正常細(xì)胞如何控制自身的繁殖這個問題。在一個正常細(xì)胞開始生長和分裂行動之前，它離不開外部的推動。相反，癌細(xì)胞似乎能夠自我激活，無須借助其他細(xì)胞的推動。

那么，細(xì)胞彼此之間是怎樣刺激生長的呢？我們理解了這一點(diǎn)之后，就可以著手搞清楚癌蛋白篡奪正常細(xì)胞間的信號活動、使之變成無關(guān)緊要的具體過程。生長信使原則上，控制生長的信息可以通過電信號或者小的有機(jī)分子在細(xì)胞間傳遞，可是，由于種種原因，造化提供了另外一種方法。在所有復(fù)雜的多細(xì)胞生物體中，信息是由叫做生長因子的小的可溶性蛋白質(zhì)分子傳遞的。細(xì)胞釋放出一個生長因子，然后因子在胞際間隙移動，最終影響到它的目標(biāo)——另一個細(xì)胞。這個靶細(xì)胞的回應(yīng)是啟動生長和分裂程序。

體內(nèi)細(xì)胞釋放的某些生長因子離開原地后，通過血液作長途跋涉，最后才到達(dá)合適的靶細(xì)胞。但通常生長因子分子只作距離很短的位移。細(xì)胞釋放出的生長因子影響的是近鄰細(xì)胞。組織內(nèi)的細(xì)胞群落主要是由這種近距離信號聯(lián)結(jié)起來的。

生長因子的合成和釋放受到嚴(yán)密監(jiān)控。不合時宜的釋放會刺激細(xì)胞在錯誤的時間和地點(diǎn)開始繁殖，對正常的組織構(gòu)造造成災(zāi)難性破壞。我們對細(xì)胞釋放生長因子的決策機(jī)制所知有限。但是，有一些鮮活的例子可以使我們獲得有關(guān)機(jī)制的一些片斷。

當(dāng)某個組織受損時，凝血塊會止住出血。形成血塊不能少了血小板，它聚集在出血點(diǎn)，形成物質(zhì)屏障防止血液進(jìn)一步流失。與此同時，血小板釋放出幾種生長因子——最主要的是血小板衍生生長因子（PDGF）——刺激鄰近的結(jié)締組織細(xì)胞生長。這些結(jié)締組織細(xì)胞是重建受損組織、愈合創(chuàng)口的先鋒隊。

當(dāng)組織供氧不足時，也會有生長因子釋放。組織內(nèi)的細(xì)胞會釋放出血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）。該因子刺激鄰近專司構(gòu)建血管的細(xì)胞。由此，鄰近VEGF釋放點(diǎn)的毛細(xì)血管可以延伸至缺氧組織。延展的毛細(xì)血管系統(tǒng)透入組織，供給組織急需的氧氣。

當(dāng)細(xì)胞被從活體組織中采出、置于培養(yǎng)皿中培養(yǎng)時，生長因子對細(xì)胞的刺激愈顯重要。培養(yǎng)皿中的培養(yǎng)液中有養(yǎng)分——一糖、氨基酸和維生素——每個細(xì)胞正常新陳代謝所必須的養(yǎng)分，然而這些養(yǎng)分僅夠滿足細(xì)胞的生存需要。由于沒有鮮明的生長信號，正常細(xì)胞在培養(yǎng)皿中彷徨，既不生長、也不分裂。

只有當(dāng)在培養(yǎng)基中加入血清，正常細(xì)胞才開始繁殖。添加的血清中含有生長因子， 其中最主要是PDGF和其他血清因子，如表皮生長因子（EGF）和胰島素樣生長因子（IGF），這些血清因子共同刺激培養(yǎng)皿中的細(xì)胞開始生長。

顯然，正常細(xì)胞的生長離不開外部信號。細(xì)胞自身的決定永不能令它繁殖。用社會學(xué)家的術(shù)語，正常細(xì)胞是徹頭徹尾的“無主見”，它們的行為完全操縱在周圍世界的手中。

癌細(xì)胞似乎并不循規(guī)蹈矩。即便培養(yǎng)基中沒有或只有很少的血清時，許多種癌細(xì)胞在培養(yǎng)皿中仍能生長。這說明癌細(xì)胞的生長對外部信號的依賴性很小。癌細(xì)胞響應(yīng)的似乎是其內(nèi)部的生長刺激信號。照此推理，能夠得出理解癌細(xì)胞生長的答案。細(xì)胞的觸角有一套特定的分子能使細(xì)胞感受到周圍的生長因子。在細(xì)胞表面密布著“受體”，起著觸角的作用。受體可以使細(xì)胞偵知游大在周圍環(huán)境中的生長因子。受體感受到生長因子后，會將遭遇信息透過細(xì)胞外膜傳遞到細(xì)胞內(nèi)部。正是這種跨越細(xì)胞膜的信息傳遞使細(xì)胞知道邂逅的發(fā)生。

受體分子的結(jié)構(gòu)非常獨(dú)特。它們有很長的蛋白質(zhì)鏈，一端伸入細(xì)胞胞際間隙，中間段穿越細(xì)胞膜，另一端深入細(xì)胞內(nèi)部。細(xì)胞外的這部分用以感知生長因子的出現(xiàn)；細(xì)胞內(nèi)的部分負(fù)責(zé)在碰到生長因子后向細(xì)胞釋放生化信號。

每一種生長因子都有自己的受體。EGF受體專門感知細(xì)胞外部空間中的EGF，對PDGF無動于衷。 相反，PDGF受體只對PDGF有反應(yīng)，對EGF或其他十幾種細(xì)胞可能碰上的生長因子視而不見。

漂移在細(xì)胞外部空間中的生長因子會直接和細(xì)胞表面的自己的受體結(jié)合。這種結(jié)合將整個改變受體分子的構(gòu)造；相應(yīng)地，受體深入細(xì)胞內(nèi)部的部分釋放出生化信號，使細(xì)胞乖乖地開始生長。那么這些細(xì)節(jié)又能告訴我們一些有關(guān)癌癥生長的什么有用資料呢？信號處理系統(tǒng)細(xì)胞決定生長，經(jīng)過了長期和復(fù)雜的思考。一個靜止的細(xì)胞一定會收到并處理一大堆生長刺激信號，其中最重要的是生長因子傳遞的信號，然后，細(xì)胞要對這些信號的強(qiáng)度和數(shù)目是否足以使它步入積極生長階段作出評估。此外，通過細(xì)胞表面的某些特定受體，鄰近細(xì)胞也有可能向它傳遞生長抑制信號。生長抑制信號對于最終決定是否啟動繁殖、打破平靜也有重要分量。

決策離不開細(xì)胞內(nèi)部的復(fù)雜的信號處理機(jī)制。可以用一個由繼電器、電阻、晶體管和電容器構(gòu)成的電路系統(tǒng)來打比方。電路系統(tǒng)的每個部件都是一個邏輯裝置，從其他部件那里接收信號，處理、解釋信號，然后再傳遞給另一個部件。

電路中的元器件采取的是非此即彼的做法。如果它接收到的輸入信號足夠多，它會向另一個部件輸出信號。如果它未能收到足量信號，它就保持沉默。它要么完全接通、要么徹底切斷。如其不然，信號處理部件的運(yùn)作可能采取下述類似的方法：輸入信號流愈大，它也會相應(yīng)地釋放出愈大的輸出信號。計算機(jī)就是由這種簡單部件經(jīng)過適當(dāng)排列后構(gòu)成的，具有巨大的信息處理能力。

活細(xì)胞的信息處理部件是蛋白質(zhì)，而不是二氧化硅和電容器。相對高科技的元器件，蛋白質(zhì)也能處理復(fù)雜的信息。用生化學(xué)家的行話，這些蛋白質(zhì)有“信號轉(zhuǎn)導(dǎo)”的能耐，它們接收信號、過濾和放大信號，然后將它傳送給其他部件。

這些系統(tǒng)部件通常排列成一直線，就像排成一列傳遞水桶的分子救火隊員。打頭的蛋白質(zhì)將信號傳給隊伍中的下一個蛋白質(zhì)，后者再依次傳遞下去。生化學(xué)家把這個命令鏈稱作“信號級聯(lián)”。細(xì)胞信號級聯(lián)中打頭的蛋白質(zhì)是生長因子受體。當(dāng)這些受體與生長因子結(jié)合被激活時，它們激發(fā)的反應(yīng)鏈深入細(xì)胞內(nèi)部，將信號傳遞到細(xì)胞的心臟和大腦——細(xì)胞核。

正常ras原癌基因制造的蛋白質(zhì)是闡明信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的一個很好的例子。 它坐落在細(xì)胞外圍，在細(xì)胞膜內(nèi)壁耐心地等候來自鄰近生長因子受體的敦促。當(dāng)型號相合的因子同受體結(jié)合后，受體會把信號穿過細(xì)胞膜傳入細(xì)胞內(nèi)部或者說是細(xì)胞質(zhì)。在細(xì)胞質(zhì)中，一部分受體釋放出生長刺激信號，通過中間媒介直抵ras蛋白質(zhì)。ras蛋白質(zhì)被激活后， 將信號再傳給信號級聯(lián)中排在后一位的蛋白質(zhì)。后者是一種由raf原癌基因制造的蛋白質(zhì)。 正常src原癌基因制造的蛋白質(zhì)也是這般行事，以一條長而復(fù)雜的信號鏈連鎖傳遞信號。

正常細(xì)胞信號級聯(lián)中的原癌基因蛋白質(zhì)，為我們搞清癌基因蛋白質(zhì)在癌癥形成中的作用機(jī)制提供了線索。這些蛋白質(zhì)，不論正常的還是癌變的，都跨坐在細(xì)胞信號處理的主要通道上。憑借這種進(jìn)可攻退可守的戰(zhàn)略位置，它們隨時準(zhǔn)備影響細(xì)胞的行為。

生長刺激信號透過細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核后，它們影響到基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)制。特別是這些信號鼓勵細(xì)胞讀取的許多基因，使細(xì)胞能夠制造當(dāng)時數(shù)量匱乏的蛋白質(zhì)。這些新蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)興風(fēng)作浪；它們左沖右突，準(zhǔn)備把細(xì)胞從靜止?fàn)顟B(tài)變成積極生長。

盡管癌癥研究人員在發(fā)現(xiàn)這些信號級聯(lián)的過程中也作了貢獻(xiàn)，但是，很多信息來源于其他渠道，尤其是對單細(xì)胞生物——普通的發(fā)面酵母菌——生長控制基因的研究，還有對其他一些果蠅眼睛和一種小蚯蚓外陰發(fā)育的基因的研究。在所有癌癥研究的故事中，反復(fù)出現(xiàn)這樣一種情況：某些巨大進(jìn)步的來源出人意料，來自于和癌癥問題毫不相干的研究工作。此處，人體生長信號級聯(lián)的發(fā)現(xiàn)，得益于信號級聯(lián)的遠(yuǎn)祖。在一切動物的細(xì)胞中，信號級聯(lián)都非常相似，在酵母菌中，信號級聯(lián)清晰可辨。

人類的祖先和果蠅的祖先是在6億年前分道揚(yáng)鏢的。 也許在10億年前人類和發(fā)面酵母菌共有一個祖先。某個遠(yuǎn)祖一旦演化獲得了該信號機(jī)制，后者就成為細(xì)胞中永恒不變的一部分，直接影響著細(xì)胞的生存，特別是細(xì)胞調(diào)控繁衍和分化的能力。

這種穩(wěn)定性給研究人員帶來很多好處：由于人體細(xì)胞中的信號系統(tǒng)難于操作，研究人員轉(zhuǎn)向簡單一點(diǎn)的生物體，試圖揭示地球上生命構(gòu)成的基本事實(shí)。下一章將講到，在癌細(xì)胞中，源自遠(yuǎn)祖的這種信號系統(tǒng)出了故障。實(shí)際上，人體癌細(xì)胞中的這種信號處理變化，相對一脈相傳10億年的宏大主題，只是一些細(xì)微的變異。