撰文 | JEROME GROOPMAN
譯校 | 王宇歌（免疫學(xué)博士）
{ 導(dǎo)讀 }
獲得性免疫缺陷綜合癥，簡(jiǎn)稱(chēng)艾滋病（AIDS），自1981年被發(fā)現(xiàn)以來(lái)已經(jīng)導(dǎo)致2900萬(wàn)人死亡，曾經(jīng)被稱(chēng)為“世紀(jì)末腫瘤”。人類(lèi)免疫缺陷病毒，簡(jiǎn)稱(chēng)HIV，是導(dǎo)致艾滋病的病原體。艾滋病和HIV是兩個(gè)人們耳熟能詳?shù)尼t(yī)學(xué)名詞，但是最早人們總是把艾滋病和男男同性戀聯(lián)系在一起，這是為什么呢？這個(gè)“世界末腫瘤”又是如何在34年前被發(fā)現(xiàn)，然后走進(jìn)人們的視野，并和大眾息息相關(guān)呢？一年前，The New Yorker雜志邀請(qǐng)了哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授Jerome Groopman博士撰寫(xiě)了從1981年發(fā)現(xiàn)第一例艾滋病患者至今的歷史，Groopman博士是艾滋病學(xué)界的元老，他參與了洛杉磯和紐約第一批艾滋病人的診治，見(jiàn)證了艾滋病醫(yī)療和科研領(lǐng)域每一次重大進(jìn)步的發(fā)生，他在文章中描繪了一段翔實(shí)、生動(dòng)的艾滋病研究歷史。
{ 一 }
艾滋病的出現(xiàn)與鑒定
1981年冬天的一個(gè)清晨，我的妻子從加州大學(xué)洛杉磯分校的醫(yī)療中心呼叫值班回家，給我說(shuō)起了一個(gè)令人困惑的病例。奎尼是個(gè)十八歲大的男妓，頭發(fā)染成了黃銅色。他發(fā)高燒、咳嗽著被送進(jìn)了急診室，看上去得了常見(jiàn)的肺炎。醫(yī)院給他使用了抗生素，一切有條不紊地得到了處理。但是醫(yī)護(hù)人員隨后在他的肺部采集到了一種叫做卡氏肺囊蟲(chóng)的微生物。這種微生物會(huì)在營(yíng)養(yǎng)不良的孩子和接受器官移植或化療的成人身上導(dǎo)致一種罕見(jiàn)的真菌性肺炎。
醫(yī)院里的幾位專(zhuān)家被召集起來(lái)對(duì)這種感染病例進(jìn)行醫(yī)學(xué)處理，當(dāng)時(shí)還是住院醫(yī)生的我被委派去直接管理這個(gè)病患。奎尼的血小板含量非常低，這會(huì)導(dǎo)致他很容易出血。他側(cè)躺著，呼吸略顯吃力，身上的汗水浸濕了身下的床單，嚴(yán)重的皰疹感染在他皮膚上留下了許多水泡，很多感染的病灶已發(fā)生壞疽，我們的外科醫(yī)生不得不切除他大腿上壞死的部分。我想不明白他的血小板讀數(shù)為什么會(huì)一直下降。后來(lái)，他的肺部開(kāi)始衰竭，于是我們就給他用上了呼吸器。但是不久以后，奎尼就死于呼吸系統(tǒng)衰竭了。
無(wú)獨(dú)有偶，當(dāng)時(shí)在美國(guó)東西兩岸的醫(yī)生也確診了同樣罕見(jiàn)的肺炎病例，奎尼僅是其中一例。Michael Gottlieb是一位來(lái)自加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的免疫學(xué)家。他對(duì)這些病人的血樣進(jìn)行了研究，并有了突破性的發(fā)現(xiàn)。輔助性T細(xì)胞（因?yàn)檫@些細(xì)胞表達(dá)CD4受體，所以簡(jiǎn)稱(chēng)CD4）可以保護(hù)人體免受感染和癌癥，而這些病人的血樣中幾乎找不到此類(lèi)細(xì)胞。1981年6月，美國(guó)疾病控制中心在《發(fā)病率和死亡率周報(bào)》（Morbidity and Mortality Weekly Report）上發(fā)表了Gottlieb的病例報(bào)告。到了7月，紐約大學(xué)的Alvin Friedman-Kien博士的報(bào)告指出，紐約和加利福尼亞州的26名男同性戀被診斷出了卡波濟(jì)氏肉瘤，這是一種極為罕見(jiàn)、起于間質(zhì)組織的惡性腫瘤。此份報(bào)告很不尋常且很快引起了關(guān)注，因?yàn)橥ǔＶ挥猩贁?shù)的居住在歐洲猶太裔和地中海裔的居民才會(huì)患上這種疾病，而同一群體在一個(gè)密集的區(qū)域、同一時(shí)間罹患了一種本來(lái)罕見(jiàn)且散發(fā)的惡性腫瘤，這不禁讓醫(yī)學(xué)界懷疑，這很可能是一種由傳染病引起的疾病。
基于我在處理之前病患積累的經(jīng)驗(yàn)，醫(yī)院很快又讓我負(fù)責(zé)治療卡波濟(jì)氏肉瘤患者。雖然我是醫(yī)療團(tuán)隊(duì)里資歷最淺的一員，也缺乏治療腫瘤的專(zhuān)業(yè)技能，但是高資歷的醫(yī)生卻沒(méi)有一個(gè)肯來(lái)做這個(gè)事情。我的第一個(gè)患者是一位中年消防員，昵稱(chēng)叫巴德。他住在洛杉磯西部，并沒(méi)有向外界公開(kāi)自己的同性戀身份。他不久前發(fā)現(xiàn)腿上開(kāi)始出現(xiàn)紫紅色的肉瘤，看上去像熟透的櫻桃，他因此住院進(jìn)行治療。很快，腫瘤出現(xiàn)在他的軀干上、臉上、嘴里。治療卡波濟(jì)氏肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案是化療。盡管我們對(duì)他進(jìn)行了大劑量化療干預(yù)，期望能夠延長(zhǎng)他的生命，但他的腫瘤仍然沒(méi)有得到抑制，腫瘤不斷侵蝕他的身體，一年之內(nèi)他就去世了。
時(shí)間到了1982年，長(zhǎng)有侵襲性淋巴瘤的男性患者不斷出現(xiàn)并前往我們的醫(yī)院接受治療，化療同樣沒(méi)有在他們身上奏效。他們的免疫系統(tǒng)遭到了毀滅性打擊，并發(fā)癥接二連三地發(fā)作，他們一個(gè)接一個(gè)死去，而這種從以感染或腫瘤就診到最終死亡的痛苦過(guò)程，是所有我管理的病人的共同點(diǎn)。同年，美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC）將這種疾病正式命名為獲得性免疫缺陷綜合癥（acquired-immunodeficiency syndrome），也就是今天我們熟知的艾滋病（AIDS）。但是科學(xué)家們?nèi)圆磺宄∫颉?/p>
1983年艾滋病領(lǐng)域有了重大突破，來(lái)自法國(guó)巴黎巴斯德研究所的Luc Montagnier和Fran?oise Barré-Sinoussi以及來(lái)自美國(guó)馬里蘭州的美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的Robert Gallo分別在法國(guó)和美國(guó)獨(dú)立分離出了艾滋病的病原體，人類(lèi)免疫缺陷病毒，即HIV。他們各自的團(tuán)隊(duì)分別將研究結(jié)果發(fā)表在《科學(xué)》和《自然》雜志上，詳細(xì)地介紹了從艾滋病人的淋巴結(jié)組織中分離出的一種新型逆轉(zhuǎn)錄酶病毒，并分別將之命名為淋巴腺病相關(guān)病毒（LAV）和人類(lèi)嗜T細(xì)胞病毒第III型（HTLV-III）。當(dāng)時(shí)的研究證明，這種病毒特殊的復(fù)制方式（逆轉(zhuǎn)錄）對(duì)其宿主危害性極大:它們會(huì)在CD4細(xì)胞的細(xì)胞核中注入自己基因組逆轉(zhuǎn)錄形成的DNA，并將DNA永久性地插入到宿主染色體種。他們還會(huì)將宿主CD4細(xì)胞的細(xì)胞器據(jù)為己有，以利于自己繁衍生息。如果病毒復(fù)制所需的逆轉(zhuǎn)錄酶病毒發(fā)生變異(而這很常見(jiàn))，它的后代很難被人體自身的免疫系統(tǒng)及接種的疫苗識(shí)別并清除。當(dāng)時(shí)，逆轉(zhuǎn)錄酶病感染被廣泛認(rèn)為是無(wú)藥可醫(yī)的。而經(jīng)過(guò)對(duì)這個(gè)發(fā)現(xiàn)可靠性和原創(chuàng)性的長(zhǎng)久爭(zhēng)論，1986年5月，國(guó)際病毒分類(lèi)學(xué)委員會(huì)最終將這種病毒命名為HIV，也就是人類(lèi)免疫缺陷病毒（法國(guó)的兩位科學(xué)家最終于2008年獲得了諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)）。
而就在1986年年底，被確證罹患艾滋病的近29000個(gè)美國(guó)人中，已經(jīng)大約有25000名不幸離世。
{ 二 }
艾滋病治療的出現(xiàn)和變遷
| 導(dǎo)讀 |
在艾滋病剛剛出現(xiàn)的六年里，它無(wú)藥可治，病人往往死于各種罕見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染，死前出現(xiàn)惡病質(zhì)體征且常合并皮膚疾病，非常慘淡。而大眾對(duì)艾滋病的恐懼和艾滋病的社會(huì)污名也是在那時(shí)形成的。但三十年后的今天，許多艾滋病專(zhuān)科醫(yī)生甚至輕松地笑稱(chēng)，讓他們選擇是得艾滋病還是得糖尿病，他們寧可得艾滋病，因?yàn)榉幒蟀滩〉念A(yù)期生存年限已經(jīng)達(dá)到了四五十年，這就是說(shuō)三十歲感染HIV的患者可以活到正常壽命。而發(fā)生這種巨大轉(zhuǎn)變的原因，就是抗艾滋病藥物的出現(xiàn)以及雞尾酒療法的普及。
在1987年，齊多夫定（AZT）通過(guò)了美國(guó)食品藥品監(jiān)管局(FDA)的認(rèn)證。齊多夫定是艾滋病治療的一個(gè)里程碑，它是由美國(guó)藥物化學(xué)家Horwitz在1964年用時(shí)一年從嘧啶母核加工而來(lái)，之后在美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所工作的日本人満屋裕明在1982年到85年耗時(shí)三年時(shí)間，從上千種化合物中篩選出抑制HIV效果最好的藥物。這種藥物一開(kāi)始的定價(jià)過(guò)高，幾近勒索，醫(yī)生也常常開(kāi)大劑量供患者使用。這種做法最終證明是有害的，招致了同性戀群體的抗議，囊括2014年奧斯卡三項(xiàng)大獎(jiǎng)的電影《達(dá)拉斯買(mǎi)家俱樂(lè)部》，正是反映了這一段歷史。然而AZT的確可以在病毒的DNA形成后進(jìn)入其內(nèi)部發(fā)揮功效。不久以后醫(yī)生開(kāi)始給病人小劑量使用該藥物。
齊多夫定及其同類(lèi)藥物——核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的出現(xiàn)雖然大大改善了病人病情，也使艾滋病從絕癥變成了有藥可治，但是單一藥物治療的問(wèn)題除了巨大的毒性，還有就是很快引發(fā)耐藥。HIV是一種高度變異的病毒，狡猾的HIV會(huì)通過(guò)突變逃脫藥物作用的靶子，也就是HIV的逆轉(zhuǎn)錄酶，這就是耐藥。而病人體內(nèi)的HIV對(duì)某一種藥物耐藥后，醫(yī)生不得不很快換另一藥物，但是因?yàn)楫?dāng)時(shí)的技術(shù)只能合成核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，所以當(dāng)病人對(duì)該類(lèi)藥物都耐藥后，艾滋病變回到了“絕癥”。
癌細(xì)胞和HIV病毒一樣，能以極快的速度變異，從而使目標(biāo)單一的藥物變得毫無(wú)療效。上世紀(jì)九十年代中期，開(kāi)始有人設(shè)想將不同的治療方法像“雞尾酒”一樣組合起來(lái)，來(lái)模仿腫瘤學(xué)家治療癌癥的方法。恰在這個(gè)時(shí)候，羅氏公司用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法，設(shè)計(jì)出了HIV的第二類(lèi)藥物，蛋白酶抑制劑。這使得“雞尾酒”的構(gòu)想成為可能。當(dāng)時(shí)人們把這種方法被稱(chēng)作“HAART（Highly Active Anti-Retroviral Therapy，高效聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法）”，戲稱(chēng)雞尾酒療法。而美籍華人何大一博士率先在他位于紐約的艾倫·戴蒙德艾滋病研究所開(kāi)展了這種雞尾酒療法。雞尾酒療法具有高度的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒作用，由像來(lái)自紐約艾倫·戴蒙德研究所的大衛(wèi)·霍這樣的研究人員進(jìn)行了臨床試驗(yàn)。我當(dāng)時(shí)給一位名叫大衛(wèi)·桑福德的病人使用了雞尾酒療法，不到一個(gè)月他就退了燒，感染消退，生命活力重現(xiàn)，體重也開(kāi)始增加。他血液內(nèi)的HIV病毒含量迅速下降并保持在較低的水平，幾乎無(wú)法被檢測(cè)出來(lái)。桑福德后來(lái)寫(xiě)道，“現(xiàn)在我被卡車(chē)撞死的可能性都比死于艾滋病的幾率高了。”這篇文章后來(lái)獲得了普利策獎(jiǎng)。桑福德所描述的情況已經(jīng)出現(xiàn)在美國(guó)大多數(shù)艾滋病患者身上了。過(guò)去五年里我接觸過(guò)幾十位HIV患者，沒(méi)有一個(gè)人死去。而隨著科技飛速發(fā)展，目前科學(xué)家已經(jīng)開(kāi)發(fā)出超過(guò)30種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的藥物，可有效阻止HIV病毒在CD4細(xì)胞中復(fù)制。目前新型的HIV合劑將3種藥物融合到一個(gè)藥片之中，病人只需要一日服藥一次，這種合劑非常簡(jiǎn)便，大大緩解了病人需要每日服多次、每次服多片藥物的不便，因此也很大程度上確保了病人服藥的規(guī)律性，使得耐藥的可能性降到了很低。
但是，在艾滋病治療領(lǐng)域目前仍然存在很多挑戰(zhàn)。當(dāng)今世界上有超過(guò)三千五百萬(wàn)人是病毒攜帶者。撒哈拉以南的非洲是新增病例最多的地區(qū)。然而在這里，63%的適宜接受藥物療法的病人沒(méi)有得到相應(yīng)的治療。即使他們能得到治療，其治療水平也因?yàn)槿贬t(yī)少藥造成的斷續(xù)服藥而大打折扣。在美國(guó)，每個(gè)病人每年需要在雞尾酒療法上花費(fèi)數(shù)千美元，其長(zhǎng)期積累副作用也不容小覷。
{ 三 }
艾滋病能否被真正治愈
| 導(dǎo)讀 |
藥物的出現(xiàn)使艾滋病從絕癥變成了慢性病，艾滋病病人的壽命大大延長(zhǎng)，甚至可以活到正常壽命。服藥的病人沒(méi)有傳染性且身體健康，可以正常工作和生活，但是很多問(wèn)題仍然困擾他們。他們需要長(zhǎng)期每日按時(shí)服藥，不分節(jié)假日和寒暑。他們?cè)S多人還要承受服藥帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)還面臨著藥物的毒副作用。但是，他們最擔(dān)心的，還是社會(huì)對(duì)于他們作為HIV感染者這一身份的不認(rèn)同和歧視。不少感染者面臨著就醫(yī)被拒診，就業(yè)被拒之門(mén)外的現(xiàn)實(shí)壓力。對(duì)于他們中的許多人來(lái)說(shuō)，艾滋病的治愈成為了他們的精神寄托之一。那么艾滋病治愈是不是一句空話(huà)呢？在不久的將來(lái)它有沒(méi)有可能真的到來(lái)呢？
當(dāng)前科學(xué)家越來(lái)越關(guān)注“治愈”方法的研發(fā)。當(dāng)前的科學(xué)界對(duì)HIV的了解并不比特定的癌癥少。科學(xué)家們已經(jīng)完成了它的基因排序，破解了其滲入宿主細(xì)胞的方法，并構(gòu)建了其蛋白質(zhì)的三維立體圖。1997年，研究人員有了一項(xiàng)突破性發(fā)現(xiàn)，即該病毒可以在長(zhǎng)壽的細(xì)胞中保持休眠狀態(tài)，以躲避現(xiàn)有藥物。如果我們可以安全而廉價(jià)地消滅病毒宿主，就能最終擊敗HIV。
舊金山綜合醫(yī)院的86號(hào)病房在1983年1月1日開(kāi)放，成為美國(guó)接治艾滋病患者第一個(gè)門(mén)診病房。最近，我前往該地見(jiàn)了史蒂夫·迪克斯，他是研究HIV病毒帶來(lái)的慢性免疫激活和炎癥的專(zhuān)家。迪克斯現(xiàn)在在加州大學(xué)舊金山分校的醫(yī)學(xué)院擔(dān)任教授，同時(shí)也是SCOPE研究計(jì)劃項(xiàng)目的領(lǐng)頭人，這個(gè)項(xiàng)目主要研究攜帶HIV病毒對(duì)患者長(zhǎng)期生活的影響，共有2000名研究樣本。每年，該項(xiàng)目會(huì)收到來(lái)自世界各地許多實(shí)驗(yàn)室的血樣。迪克斯的任務(wù)就是將病毒對(duì)組織的傷害進(jìn)行分類(lèi)，并試驗(yàn)可能有效的新型藥物。
這間病房位于校園北部的一棟裝修頗有藝術(shù)品位的建筑物里，整個(gè)六樓都屬于病房。我去找迪克斯的時(shí)候他正在自己的辦公室里，身穿法蘭絨襯衫和New Balance運(yùn)動(dòng)鞋。他向我表達(dá)了對(duì)雞尾酒療法的擔(dān)憂(yōu)。“抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物是用來(lái)阻斷HIV復(fù)制的，效果的確顯著”。但是，這些藥物無(wú)法讓患者完全康復(fù)。免疫系統(tǒng)的確可以恢復(fù)到足以抵御艾滋病，但是由于病毒仍然在茍延殘喘，免疫系統(tǒng)不得不克服持續(xù)低水平的反應(yīng)。這帶來(lái)了慢性炎癥，會(huì)損壞組織。
藥物的副作用還會(huì)導(dǎo)致炎癥的惡化。早期的治療方法會(huì)帶來(lái)貧血癥、神經(jīng)損壞和脂肪營(yíng)養(yǎng)不良——四肢和臉部的脂肪不斷消耗，而腹部脂肪則不斷堆積。脂肪營(yíng)養(yǎng)不良在今天仍然是嚴(yán)重的副作用之一。迪克斯觀(guān)察過(guò)許多采用SCOPE療法的病人，他們當(dāng)中的許多人膽固醇和甘油三酸酯含量都很高，這些物質(zhì)會(huì)損壞器官。一個(gè)嚴(yán)重后果是心臟病，這可能是由動(dòng)脈壁的炎癥導(dǎo)致的。迪克斯在自己的病人中也見(jiàn)過(guò)肺癌、肝癌和皮膚癌患者。將現(xiàn)在的情況和疾病發(fā)現(xiàn)早期的情況加以對(duì)比，得出的發(fā)現(xiàn)令人不安。他發(fā)現(xiàn)中年患者也會(huì)患上通常和老化聯(lián)系起來(lái)的疾病，比如腎病、骨病，也有可能患上神經(jīng)認(rèn)知障礙。按照迪克斯的看法，AIDS也可以被叫做“獲得性炎癥綜合癥（acquired-inflammatory-disease syndrome）”。
他把我介紹給了他的一個(gè)病人，我們暫且叫他戈登吧。這個(gè)高個(gè)子、性情和善、帶著無(wú)框眼鏡的男人站起來(lái)和我握了手，他有著典型的、突起的大肚子。戈登被診斷為HIV陽(yáng)性已經(jīng)近四十年了，他表示能活著是非常幸運(yùn)的：“我曾有一位相伴十年的伴侶，我們吃同樣的食物，看同樣的醫(yī)生，也接受同樣的早期HIV治療，但他在1990年六月去世了，那大約是25年前的事情了。”
他告訴我，“我現(xiàn)在不太擔(dān)心病毒本身了，我更擔(dān)心的是內(nèi)臟和提前衰老。”1999年時(shí)他50歲，當(dāng)時(shí)他得知脂肪堆積已經(jīng)嚴(yán)重阻礙了一條給左心房供血的動(dòng)脈內(nèi)的血流。他開(kāi)始感到在走路時(shí)疼痛難忍，這是由于骨骼組織接受的供血大大減少——這種情況在醫(yī)學(xué)上被叫做缺血性壞死。2002年，他接受了第一次髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)，2010年則是第二次。他的肌肉已經(jīng)開(kāi)始萎縮，即使是坐著也覺(jué)得不舒服，因而他有時(shí)會(huì)穿上特制的泡沫墊內(nèi)褲。他每隔一年就會(huì)去接受臉部注射聚左旋乳酸，用以頂替不復(fù)存在的結(jié)締組織。
戈登是長(zhǎng)壽的，但是為了活著他不得不使用大量藥物，而這是數(shù)以百萬(wàn)計(jì)艾滋病患者生活的典型代表。他所接受的尖端治療方法每年幾乎要花掉10萬(wàn)美元。盡管這筆費(fèi)用可以由他的保險(xiǎn)和加州政府支付，他認(rèn)為這是一筆“贖金：要么交錢(qián)，要么送命”。迪克斯考慮的問(wèn)題則是，“這個(gè)世界是否可以提供足夠的資源來(lái)打造一個(gè)每天都能產(chǎn)出抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的系統(tǒng)？要知道這個(gè)世界上可有3500萬(wàn)艾滋病患者，其中很多人則來(lái)自貧困地區(qū)。”迪克斯對(duì)此持懷疑態(tài)度，所以他集中精力想尋找到治愈之法。他說(shuō)：“我們的研究理念是，要想治愈HIV，首先要弄明白它的藏身之處和難于治愈的原因。”
1997年，當(dāng)世人還沉浸在發(fā)明出HAART療法的興奮中時(shí)，已經(jīng)有人開(kāi)始尋找治愈方法了。受到感染的細(xì)胞早晚會(huì)自己死去。能不能用正確的方法將正確的藥物集合起來(lái)，從而永久根除病毒呢？當(dāng)年，大衛(wèi)·霍在《自然》雜志上發(fā)表了一篇論文，運(yùn)用數(shù)學(xué)方法得出預(yù)測(cè)結(jié)果。他認(rèn)為采用HARRT治療法的艾滋病人能在28至37個(gè)月內(nèi)戰(zhàn)勝可偵測(cè)到的病毒。那一期雜志還刊登了一份來(lái)自羅伯特·西里西亞諾極為不同的報(bào)告，他當(dāng)時(shí)是一名約翰·霍普金斯醫(yī)學(xué)院、霍華德·休斯研究所的研究員。他在報(bào)告中應(yīng)用了自己發(fā)明的一種非常靈敏的測(cè)量技術(shù)，并在一種輔助T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了HIV病毒。這種輔助T細(xì)胞為我們的免疫系統(tǒng)提供記憶，通常可以存活數(shù)十年。記憶T細(xì)胞的重要性是獨(dú)一無(wú)二的：它們能辯認(rèn)出感染部位的抗原并做出迅速的反應(yīng)。但是艾滋病毒更為狡猾，它們?cè)谒拗鞯腄NA鏈中保持休眠狀態(tài)，這樣就可以避開(kāi)雞尾酒藥物，并在稍后重新激活，開(kāi)始損壞免疫系統(tǒng)。
在聯(lián)系緊密的艾滋病病毒研究者群體中，現(xiàn)年62歲、體型瘦削、行事謹(jǐn)慎的西里西亞諾收到的評(píng)價(jià)很高。他在上世紀(jì)七十年代遇到了現(xiàn)在的妻子兼合作伙伴珍妮特，當(dāng)時(shí)她在約翰·霍普金斯讀碩士，主要研究T細(xì)胞在遇到微生物時(shí)釋放的蛋白質(zhì)。她現(xiàn)年59歲，長(zhǎng)著紅色卷發(fā)，說(shuō)話(huà)時(shí)帶著一點(diǎn)新澤西口音。在鮑勃（西里西亞諾的昵稱(chēng)）的論文見(jiàn)諸《自然》后，她加入了他的實(shí)驗(yàn)室。珍妮特把最初的設(shè)想歸功于鮑勃，但是鮑勃告訴我是她自己花了七年的時(shí)間追蹤那些接受HAART穩(wěn)定治療的病人體內(nèi)休眠病毒的水平，從而使一個(gè)初步的想法日臻成熟。她得出的數(shù)據(jù)證明了鮑勃的猜想：病毒幾乎是肯定可以存活的。珍妮特告訴我：“我們通過(guò)計(jì)算得出，需要70年連續(xù)不斷的HAART治療才能殺死所有記憶T細(xì)胞”。
西里西亞諾告訴我，他還記得第一次在接受HAART治療的病人的記憶T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)潛伏病毒的情形，當(dāng)時(shí)的主治醫(yī)生以為病人是能治愈的。“在他身上每一個(gè)能想象的部位都進(jìn)行了活體檢查，一點(diǎn)病毒存在的跡象都看不見(jiàn)。”西里西亞諾說(shuō)道。研究者從患者身上取了20試管的血樣，分離出T細(xì)胞，并將它們分別放入許多容器中。接下來(lái)，研究人員將樣本和未受感染者的細(xì)胞混合。如果健康的T細(xì)胞受到感染，那么病毒就能夠繁衍并被釋放。如果檢測(cè)到病毒的存在，試管的顏色會(huì)變成藍(lán)色。西里西亞諾還記得他當(dāng)時(shí)正坐在書(shū)桌后面接待一位來(lái)訪(fǎng)者，這時(shí)一個(gè)研究生破門(mén)而入：“容器變藍(lán)了！”他說(shuō)。“那一刻的感覺(jué)很奇怪。因?yàn)檫@證實(shí)了我的假設(shè)——所以自然令我激動(dòng)——但是這也意味著災(zāi)難性的后果。所有人都得出了同樣的結(jié)論：即使使用了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，這些細(xì)胞還是能活下來(lái)。”
西里西亞諾的實(shí)驗(yàn)室位于約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院米勒研究樓的八樓，這個(gè)26人規(guī)模的研究小組包括技術(shù)人員、學(xué)生、校務(wù)委員和教師——工作環(huán)境是通風(fēng)開(kāi)朗好的開(kāi)放空間。其工作地點(diǎn)還包括大樓北側(cè)一處生化安全三級(jí)的設(shè)施。小組就在這里處理門(mén)診收集的HIV陽(yáng)性患者的樣本以及從迪克斯位于世界各地的實(shí)驗(yàn)室采集的樣本。室內(nèi)為負(fù)氣壓，研究人員從培養(yǎng)器中獲取血樣并置于層流凈化罩中，這會(huì)抽起一股氣流。帶出實(shí)驗(yàn)室的東西都會(huì)被套上兩層袋子并進(jìn)行消毒處理。
新近對(duì)艾滋病的研究多建立在西里西亞諾對(duì)HIV病毒藏身之所的基礎(chǔ)性發(fā)現(xiàn)之上，他們的成果亦然。研究人員利用強(qiáng)效的化學(xué)物質(zhì)，已經(jīng)能夠把HIV病毒從記憶T細(xì)胞中分離出來(lái)，判斷出病毒在體內(nèi)的擴(kuò)散程度，并開(kāi)始預(yù)測(cè)其他的隱藏部位。
幾年前，科學(xué)家開(kāi)始研究“峰值”，也就是接受HAART療法的病人血液中有時(shí)會(huì)出現(xiàn)的病毒載量微小而突然的提升。醫(yī)生擔(dān)心，所謂的“峰值”可能是病毒對(duì)HAART產(chǎn)生抗藥性，并主動(dòng)予以反擊的表現(xiàn)。西里西亞諾的觀(guān)點(diǎn)則恰恰相反。他認(rèn)為病毒載量的提升意味著受到潛伏病毒感染的細(xì)胞被激活，并釋放出了病毒。他的研究小組在三四個(gè)月的時(shí)間里，每隔兩到三天就對(duì)出現(xiàn)峰值的病人血樣進(jìn)行分析，并驗(yàn)證了這一假設(shè)的正確性：病毒沒(méi)有發(fā)展出抗藥性，而是在其宿主記憶T細(xì)胞中進(jìn)行了休眠。即使病人服用了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，也時(shí)不時(shí)會(huì)有病毒被釋放出來(lái)。
盡管發(fā)現(xiàn)藥物抗體本身并無(wú)治愈作用，但研究人員并沒(méi)有灰心。他們近期發(fā)現(xiàn)了三個(gè)不同尋常且具有激勵(lì)作用的病例，并受到鼓舞繼續(xù)研究。第一個(gè)病人名叫蒂莫西·雷·布朗。
布朗被稱(chēng)作柏林病人，因?yàn)樗莵?lái)自那個(gè)城市唯一被治愈的艾滋病人。2006年，他接受了一次無(wú)關(guān)的髓細(xì)胞性白血病（一種骨髓的癌癥）診斷，那是離他被確診為HIV陽(yáng)性已經(jīng)十多年了。經(jīng)過(guò)初步治療后，白血病卷土重來(lái)，布朗需要接受骨髓移植手術(shù)。當(dāng)時(shí)他的血液學(xué)家醫(yī)生是蓋魯·亨特，他大膽想象，建議用一位發(fā)生基因變異的捐獻(xiàn)者的骨髓，這位捐獻(xiàn)者能夠關(guān)閉CCR5蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)是HIV病毒進(jìn)入輔助性T細(xì)胞的門(mén)戶(hù)。2007年2月7日，布朗接受了移植。他在一年之后又經(jīng)歷了同樣的程序。到了2009年，醫(yī)生在布朗的大腦、淋巴結(jié)和腸進(jìn)行了活體取樣檢查，發(fā)現(xiàn)病毒沒(méi)有重現(xiàn)，T細(xì)胞讀數(shù)也恢復(fù)正常。
治愈布朗是很了不起的，但是也很難被復(fù)制。他的醫(yī)生兩次利用放射和化療摧毀所有的原生血細(xì)胞，并兩次通過(guò)移植干細(xì)胞重建他的免疫系統(tǒng)。這種做法非常危險(xiǎn)且費(fèi)用不菲。研究人員對(duì)是否能將此做法按比例縮小表示懷疑。2003年，波士頓布萊根婦女醫(yī)院的醫(yī)生就他們對(duì)兩位HIV陽(yáng)性患者的研究發(fā)表了報(bào)告。這兩位病人都接受了HAART療法和骨髓移植來(lái)治療淋巴瘤。他們的骨髓捐獻(xiàn)者和布朗不一樣，沒(méi)有CCR5變異，而他們接受的化療強(qiáng)度也不夠高。經(jīng)過(guò)幾年的移植手術(shù)后，醫(yī)生停用了HAART。有那么幾個(gè)月的時(shí)間無(wú)法偵察到病毒，但不久就重新出現(xiàn)了。
在剛剛過(guò)去的7月，第三起病例的結(jié)果也出來(lái)了。2010年，一個(gè)被叫做密西西比寶貝的女孩出生了，她的母親是HIV攜帶者，未使用過(guò)逆轉(zhuǎn)錄酶病毒藥物。新生兒的血液中也有HIV病毒。女孩出生30個(gè)小時(shí)候開(kāi)始接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療。幾周之后，血液中的病毒讀數(shù)就降低到可檢測(cè)范圍以外了。盡管醫(yī)囑要求一直接受治療，但孩子在18個(gè)月大時(shí)療程被打斷了。接下來(lái)的兩年時(shí)間里血液中沒(méi)有出現(xiàn)病毒的跡象。研究者推測(cè)，在出生早期接受HAART療法可以阻止病毒形成潛伏宿主。然而，停藥27個(gè)月后，研究人員再次在孩子的血液里檢測(cè)到病毒。早期干預(yù)能暫時(shí)驅(qū)逐病毒，但是并沒(méi)有治愈病人。這個(gè)發(fā)現(xiàn)仍然讓研究人員感到振奮。
八月份，珍妮特和羅伯特·西里西艾諾在《自然》雜志上發(fā)表論文討論了布萊根醫(yī)院和密西西比新生兒的病例。他們指出，這些病例證明研究者選擇攻克潛在性感染是正確的。柏林病人的案例更加令人矚目。國(guó)家過(guò)敏癥和傳染病研究所艾滋病分所的發(fā)病機(jī)理及基礎(chǔ)研究主任卡爾·薩爾茨維德?tīng)柛嬖V我，在蒂莫西·布朗以前，“科學(xué)家并不清楚如何驅(qū)除殘留在宿主細(xì)胞中的最后一點(diǎn)病毒”。布朗的病例提供了“概念上的作證：完全消除體內(nèi)休眠的HIV病毒是有可能的。所采用的方法可能具有極大的風(fēng)險(xiǎn)和毒性，但至少可能性是存在的。”
馬丁·德萊尼聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室是目前美國(guó)攻克HIV新的焦點(diǎn)。該實(shí)驗(yàn)室由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）提供資金支持，于2011年成立。這個(gè)協(xié)作網(wǎng)絡(luò)的建立旨在將臨床實(shí)驗(yàn)室、研究機(jī)構(gòu)和醫(yī)藥公司聯(lián)系起來(lái)。在實(shí)驗(yàn)室成立的前五年，來(lái)自聯(lián)邦政府的資金支持高達(dá)7000萬(wàn)美元，前提是各方機(jī)構(gòu)應(yīng)保持合作和公開(kāi)交流。薩爾茨維爾德告訴我，NIH資助了三種應(yīng)用。“每種應(yīng)用都試圖采取互補(bǔ)法開(kāi)發(fā)出根除HIV病毒的策略”：增強(qiáng)病人的免疫系統(tǒng)、對(duì)CCR5基因進(jìn)行處理和直接摧毀宿主細(xì)胞。這些方法代表了醫(yī)學(xué)界對(duì)西里西艾諾的論文和蒂莫西·布朗的病例做出的不同理解。
麥克·麥卡尼是UCSF實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)系主任，負(fù)責(zé)研究病人自身免疫系統(tǒng)根除HIV病毒的方法。他在研究發(fā)現(xiàn)艾滋病的最初幾年時(shí)受到啟發(fā)：攜帶艾滋病病毒的媽媽在懷孕時(shí)，盡管寶寶在整個(gè)妊娠期都暴露在病毒面前，只有5%到10%的幾率在子宮被感染。最近，麥卡尼和他的同事觀(guān)察到，發(fā)育的胚胎免疫系統(tǒng)并不會(huì)排斥來(lái)自母體的細(xì)胞，使得這些細(xì)胞可以輕易穿過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒的組織中。相反，胎兒會(huì)產(chǎn)生特殊的T細(xì)胞壓制母親的炎癥反應(yīng)，也可能壓制HIV病毒引起的炎癥反應(yīng)，從而阻止病毒在子宮中快速擴(kuò)散，胎兒才能得以幸免于難。
麥克·麥卡尼和史蒂夫·迪克斯和SCOPE研究組共事多年。我在舊金山和麥卡尼交流時(shí)，他說(shuō)道：“免疫系統(tǒng)里有陰和陽(yáng)，我們正在試圖重建胎兒體內(nèi)的精妙平衡。”麥卡尼現(xiàn)在正在研究在成人體內(nèi)如何組織HIV病毒引起的炎癥，希望能在一定程度上模擬子宮內(nèi)的穩(wěn)態(tài)。他還在思考如何能讓免疫系統(tǒng)在病毒出現(xiàn)時(shí)更好地進(jìn)行識(shí)別和摧毀。他們已經(jīng)在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)了，并有望在一兩年的時(shí)間里進(jìn)行人體實(shí)驗(yàn)。
在西雅圖，一個(gè)由漢斯—彼得·基姆和基斯·杰羅姆領(lǐng)導(dǎo)的小組開(kāi)始采取更為超前的方法。他們利用一種叫做鋅指核酶的酶，他們可以對(duì)血液和骨髓干細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使CCR5失去活性，從而讓病毒無(wú)法進(jìn)入T細(xì)胞。研究人員會(huì)在體外對(duì)干細(xì)胞進(jìn)行修改并放回體內(nèi)。這樣以來(lái)體內(nèi)的一部分T細(xì)胞就可以抵御HIV病毒了。研究人員希望，隨著時(shí)間慢慢流逝，這些細(xì)胞可以不斷繁殖，患者也可以形成一個(gè)足以抵抗病毒的免疫系統(tǒng)。這些病人體內(nèi)可能還會(huì)存在少量的HIV病毒宿主，但是身體自身已足以控制感染了。
世界上最大的聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室有超過(guò)20個(gè)成員，由大衛(wèi)·馬格利斯領(lǐng)頭，位于北卡羅來(lái)納大學(xué)。馬格利斯是一位傳染病專(zhuān)家，他的研究直接以宿主為目標(biāo)。他的想法可以概括為“引蛇出洞”，即重新激活休眠的病毒，并使它們寄身的細(xì)胞得以現(xiàn)身并被摧毀。2012年，他發(fā)表了對(duì)一種名為伏立諾他的藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)的結(jié)果。這種藥物原本是用來(lái)對(duì)T細(xì)胞白血病進(jìn)行休克療法的。2104年12月，“引蛇出洞”法被聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室的成員團(tuán)隊(duì)在NIH開(kāi)會(huì)時(shí)廣泛討論，共同參與討論的還有數(shù)百個(gè)研究人員，各種學(xué)者和感興趣的門(mén)外漢。馬格利斯和他的小組在他們的談話(huà)中探索出了新的方法來(lái)將病毒從休眠中喚醒。
而殺死病毒的階段則要困難得多，因?yàn)楸患せ畹募?xì)胞幾乎不含有HIV抗原，而病原體釋放的有毒標(biāo)記會(huì)被免疫系統(tǒng)優(yōu)先攻擊。一種攻擊策略則來(lái)自一群很特殊的HIV病毒感染者：他們可以攜帶病毒多達(dá)幾十年而不受其影響。這些所謂的“精英控制器”含有帶細(xì)胞毒素的T細(xì)胞，可以攻擊制造病毒的細(xì)胞，起到“殺手”的作用。這種方法的目標(biāo)是讓每一個(gè)HIV患者都通過(guò)治療性疫苗進(jìn)入“精英控制器”，并自己產(chǎn)生殺傷性T細(xì)胞。
研究人員也在嘗試關(guān)閉一種叫做PD-1的分子，它會(huì)抑制免疫系統(tǒng)的作用。給PD-1減活的方法已經(jīng)在黑色素瘤和肺癌患者的臨床研究中發(fā)揮了功效。研究人員給一位丙肝患者僅注射了百時(shí)美施貴寶公司研制的PD-1阻斷劑就治好了他的病。
聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室以外的那些研究艾滋病療法的研究群體會(huì)和NIH的研究小組共享研究結(jié)果。卡爾·瓊是賓夕法尼亞大學(xué)阿布拉姆森癌癥中心的轉(zhuǎn)錄研究主任，他領(lǐng)導(dǎo)的小組和西雅圖小組同時(shí)進(jìn)行研究。他的研究小組成員已經(jīng)使用了基因工程技術(shù)來(lái)關(guān)閉CCR5通道。2014年3月，他們?cè)凇缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)期刊》上發(fā)表了他們最近臨床試驗(yàn)的結(jié)果報(bào)告。結(jié)果表明，經(jīng)過(guò)修改的T細(xì)胞可以在HIV病毒攜帶者的體內(nèi)存活數(shù)年之久。另一家位于加州的Calimmune公司也進(jìn)行了類(lèi)似的拆除CCR5的研究工作，這家公司致力于為艾滋病提供治愈方案（其創(chuàng)立者之一名為大衛(wèi)·巴爾的摩曾因發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄酶而獲得諾貝爾獎(jiǎng)，這種酶在逆轉(zhuǎn)錄病毒復(fù)制過(guò)程中至關(guān)重要）。丹麥和西班牙的研究小組也取得了進(jìn)展。2012年，法國(guó)研究者分析了威斯康蒂的研究，該研究對(duì)密西西比寶貝接受的早期藥物干預(yù)進(jìn)行了正式的檢測(cè)。有14名HIV患者在感染早期接受了治療，并在稍后中斷HAART療法。他們體內(nèi)有數(shù)年時(shí)間未檢測(cè)出病毒的跡象。
對(duì)抗艾滋病的戰(zhàn)爭(zhēng)和攻克許多癌癥的過(guò)程相類(lèi)似。在上世紀(jì)五十年代，兒童白血病幾乎是無(wú)藥可醫(yī)的，那時(shí)候我還是個(gè)孩子。后來(lái)人們研發(fā)出可以讓癌癥消退數(shù)月至數(shù)年的藥物，但總會(huì)卷土重來(lái)。七十年代，研究者發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中保持休眠狀態(tài)，并發(fā)明出針對(duì)性藥物對(duì)這些細(xì)胞發(fā)起攻擊。到了今天，已經(jīng)百分之九十的兒童白血病患者能被治愈了。
2013年7月，澳大利亞墨爾本召開(kāi)了第二十屆艾滋病大會(huì)。來(lái)自莫納什大學(xué)的傳染病學(xué)專(zhuān)家香儂·列文發(fā)言，“在當(dāng)前階段，我們追求的是病情長(zhǎng)期的消退”。大部分專(zhuān)家認(rèn)為這是可行的，并且某種程度上我們可以讓患者不用再遭受終身治療之苦。
即使是最謹(jǐn)慎的艾滋病研究者也認(rèn)為病情的消退是個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，最終定格目標(biāo)是完全治愈病人。羅伯特·西尼西亞諾告訴我：“第一個(gè)目標(biāo)是消滅宿主。這不僅對(duì)個(gè)人很重要，也是從公共衛(wèi)生的角度考慮。”無(wú)論一個(gè)患者停用HAART療法多久，醫(yī)生還是能在有需要時(shí)將醫(yī)療資源投入到他的身上。
大衛(wèi)·馬格利斯相信他的“引蛇出洞”療法能夠取得成功，但是可能得花費(fèi)十到二十年的時(shí)間。西里西亞諾夫婦也認(rèn)為需要進(jìn)行更多研究，并開(kāi)發(fā)出更多的藥物，而不是只有伏立諾他一種。在精確地得出人體內(nèi)含有的休眠病毒數(shù)量之前，醫(yī)生是無(wú)法給出最佳治療方案的。西里西亞諾夫婦尚未發(fā)明出稱(chēng)得上準(zhǔn)確的測(cè)量方法。只有在不斷跟蹤停藥很多年的患者之后才能確定真的發(fā)明出了治愈方法。珍妮特告訴我：“我們了解得越多，就有更多的問(wèn)題需要解答。”
無(wú)論如何，到目前為止在治愈艾滋病方面取得的成就是令人驚訝的。在剛發(fā)現(xiàn)艾滋病的那幾年里，在UCLA工作的我無(wú)論如何也無(wú)法想象有些病人可以活到80多歲。曾經(jīng)致命的疾病如今已經(jīng)被馴服，變成了慢性癥狀，而下一步的目標(biāo)就是尋找治愈方法。科學(xué)家生來(lái)謹(jǐn)慎，艾滋病研究人員更是在過(guò)去這些年里學(xué)會(huì)了謙卑。科學(xué)研究總是圍繞著不確定性展開(kāi)的。這不確定性里有挫折，也有無(wú)盡的希望。
| 本文作者 |
| 本文譯者 |
王宇歌（新浪微博@子陵在聽(tīng)歌），畢業(yè)于北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院及清華大學(xué)艾滋病綜合研究中心，目前在美國(guó)攻讀免疫學(xué)博士，專(zhuān)攻艾滋病疫苗研究。
本文原題為《Can AIDS Be Cured ?》，載于《The New Yorker》。查看原文請(qǐng)點(diǎn)擊文末“閱讀原文”鏈接。
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