文章標題《γδT Cells Support Pancreatic Oncogenesis by Restraining αβT Cell Activation》，2016年發表在CELL雜志上。

本文的通訊作者George Miller紐約大學的肝膽外科醫師，他的實驗室主攻肝臟和胰腺癌的免疫調節，是美國最成功的的癌癥實驗室之一。在2011年也發表過關于DC的文章《Dendritic cell depletion exacerbates acetaminophen hepatotoxicity（樹突狀細胞耗竭加劇了對乙酰氨基酚的肝毒性）》。

▲文章通訊作者George Miller教授（左）和第一作者Donnele Daley博士（右）

在繼本文發表后一年，2017年該作者又在Nature子刊《Nature Medicine》上發表了dectin-1和galectin-9兩種蛋白對于胰腺癌逃脫免疫功能攻擊的重要功能。

關于PDA（胰腺癌）中免疫抑制的現象，從2003年起就陸續被報道，這次研究作者發現了PDA微環境中T細胞數量稀少及免疫功能較差的原因。

作者發現在胰腺癌中γδT細胞數量大幅增加，比例要遠大于CD8+T細胞。且增加的γδT細胞類型（TEM,effector memory T cell, 標志為CD27+）與外周血中存在的γδT細胞類型（TCM,central memory T cell,標志為CD45RA+）不同，且PDA浸潤的γδT細胞下調CD62（該標志與成熟相關，T細胞刺激成熟后CD62L下調）。作者首次發現，PDA浸潤的γδ T細胞表達大量FoxP3，而在同一動物的脾γδ T細胞中卻沒有。此前從未報道過γδ T細胞內源性FoxP3的表達，但是在TGF-β結合TCRγδ 體外刺激下，可以在γδ T細胞中誘導FoxP3。而FoxP3 + gd T細胞能夠有效抑制T細胞的活化和增殖。

作者發現趨化因子信號傳導不會影響FoxP3在PDA中的γδ T細胞表達。 然而，已經有研究包括作者自己的研究都有證明，PDA TME富含TGF-β，可能誘導FoxP3表達。這一點需要進一步的討論。

與腫瘤類型相關，人PDA浸潤的γδT細胞不表達Vγ9 TCR，其配體已被證實對于γδT細胞在黑色素瘤和結腸癌中的直接殺傷活性。

大多數早期報道表明γδ T細胞具有抗癌特性，但最近的數據表明γδ T細胞可以具有促腫瘤作用。 乳腺癌中腫瘤浸潤性γδ T細胞的特定亞群會阻斷TLR8敏感樹突狀細胞的成熟及其對αβT細胞的啟動能力（Tumor-Infiltrating γδ T Cells Suppress T and Dendritic Cell Function via Mechanisms Controlled by a Unique Toll-like Receptor Signaling Pathway）。

在小鼠黑色素瘤中，Vγ4+ γδT細胞通過IFN-γ和perforin（穿孔素）起到保護抗腫瘤免疫作用，而Vγ1+細胞產生Th2家族細胞因子起到相反的作用（Hao, J., Dong, S., Xia, S., He, W., Jia, H., Zhang, S., Wei, J., O’Brien, R.L.,Born, W.K., Wu, Z., et al. (2011). Regulatory role of Vg1 gd T cells in tumor im-munity through IL-4 production. J. Immunol. 187, 4979–4986.）。

在本文中作者發現，PDA中促腫瘤的γδ T細胞幾乎完全是Vγ4+Vγ1-的。

在之前的文章中作者提到過，γδT細胞能分泌大量的IL-17，可以直接作用于上皮細胞促進PDA，但這次作者證明這不是γδT細胞促腫瘤的關鍵機制，作者指出γδT細胞對于腫瘤發展的促進作用并不是直接作用于上皮細胞的，而是通過免疫檢查點對αβT細胞產生影響，支持構建免疫抑制微環境從而促進腫瘤的發生。

PDA中γδ T細胞的清除將導致CD4 +和CD8 + T細胞大量流入。 此外，在沒有γδ T細胞的情況下，CD4 + T細胞表現出明顯的Th1分化，而CD8 + T細胞表現出更高的細胞毒性表型，而作者發現，CD4+和CD8+T細胞的缺失并不能加速γδ T細胞宿主的腫瘤進展，而αβ T細胞的缺失幾乎使Tcrd–/–小鼠PDA的生長率增加了兩倍。這一觀察結果支持了這樣的觀點，即αβ-T細胞在PDA中是完全可有可無的，但在缺乏γδ-T細胞的情況下又被重新編程成強大的抗腫瘤實體。

作者發現，γδT細胞廣泛存在于人和小鼠PDA中，而γδT細胞的基因缺失、治療耗竭和阻斷募集都能夠明顯延遲胰腺的形態轉化，并使慢性PDA動物模型的平均存活率增加近一年的時間。