前段時間的《自閉癥研究，總算又見發燒效應！》和《“發燒效應”接近揭秘，譜系患者或得拯救》兩文推出后，椰菜君收集到一些家長的反饋，其中很有意義的問題是，孕期發燒是不是必然導致自閉癥？如果導致，這樣的患兒是不是必然有“發燒效應”？

要回答這么重大的問題，顯然超出椰菜君的能力。不過，從現有的流行病學統計和動物實驗研究，我們也許可以得到一點兒答案。

首先，孕期發燒不必然導致自閉癥，但發燒出現的時間點和次數與孩子患自閉癥的機率有關。

2017年的一項大型調查認為，在孕早期（懷孕1周到12周）、孕中期（懷孕13周到27周）出現發燒，會增加約40%的患病機率；而孕晚期（懷孕28周到40周）出現發燒，則對患病機率沒有影響。同時，孕期發燒出現次數越多，孩子患病機率越高——發燒次數每增加一次，患病機率可增加40%。

可見，并不是孕期的每次發燒都會影響到孩子患自閉癥的機率，而是受發燒出現的時間點、次數的影響。

第二，在孕期特定時間點出現的發燒可能與自閉癥“發燒效應”有關鍵聯系。

自閉癥動物模型MIA小鼠——就是給懷孕母鼠注射某種化學物質，比如內毒素模擬細菌感染，聚肌苷酸－聚胞苷酸模擬病毒感染，生下的小鼠會表現出自閉癥癥狀——重現了“發燒效應”。相關研究表明：注射時間點是成功獲得MIA小鼠極其重要的因素，時間點不對，實驗不可能成功。

這個確切的時間點是小鼠孕期的第12.5天，相當于人類孕早期的末尾。

注射內毒素或聚肌苷酸－聚胞苷酸后，母鼠的免疫系統包括胎盤，需要一段時間產生反應，主要是生成白介素6，進而生成最終起作用的白介素17A。此時，胎鼠的大腦正在形成，腦組織各種細胞正在分化，而胎鼠的血腦屏障此時也開始形成，至第15.5天時完全成型。

因此，在胎鼠的血腦屏障成型之前、大腦形成的這個關鍵時間點，母鼠產生的白介素17A等免疫分子正好有一個窗口期可以進入胎鼠的腦內，促使原本很少的白介素17A受體大量生成，影響大腦的細胞形成和分化，并在小鼠出生后表現為自閉癥。

由于這種自閉癥的形成和白介素17A密切相關，因此這些小鼠會在注射內毒素誘導免疫系統反應、出現發燒并生成白介素17A時，自閉癥癥狀得到緩解，也就是表現為“發燒效應”。

如果這個動物模型揭示的機理同樣適用于人類，那么就可以部分解釋只有約20%的自閉癥患者表現出“發燒效應”的原因，也就是他們的母親在孕早期末的某個時間點，有過發燒或炎癥反應，影響了胎兒的大腦發育。如果發燒或炎癥反應出現在孕期的其它時間點，即使能導致自閉癥，患兒也很可能沒有、或者只有輕微的“發燒效應”。

參考文獻：

Prenatal fever and?autism?risk. Mol Psychiatry.?2018 Mar;23(3):759-766.??

Maternal?IL-17A?in?autism. Exp Neurol.?2018 Jan;299(Pt A):228-240.??

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